Band 0-5: GMP Praxiswissen

Kapitel 4 Anlagen

Beginnend mit dieser Ergänzungslieferung wird das Kapitel Anlagen grundlegend überarbeitet und auf den neuesten Stand von Wissenschaft und Technik gebracht. Die aktuelle Ergänzungslieferung umfasst folgende Unterkapitel:

• 4.D Anlagensteuerung und Prozessleitsysteme
  Im pharmazeutischen Umfeld werden an Anlagen fast immer komplexe Steuerungssysteme eingesetzt. Sehr häufig handelt es sich hierbei um speicherprogrammierbare Steuerungen (SPS). In diesem Kapitel erfahren Sie, wie Anlagensteuerungen aufgebaut sind und welche Steuerungsmerkmale spezifiziert werden müssen. Die Autoren stellen den Lebenslauf einer Anlagensteuerung vor und erläutern die wichtigsten Anforderungen an die Qualifizierung.
  Prozessleitsysteme (PLT) betrachten die Gesamtheit aller Funktionen, die für die Steuerung eines Prozesses erforderlich sind, und berücksichtigen dabei neben der Automatisierung auch den Bediener und dessen Entscheidungen. Verschiedene Arten von Prozessleitsystemen werden vorgestellt und deren Einsatzbereiche erläutert. Außerdem wird erläutert, worauf bei der Einführung und Qualifizierung von Prozessleitsystemen besonders zu achten ist.
  (Autoren: R. Röcker, A. Steurer, H. Dittinger)

• 4.E Technische Dokumentation
  Unter dem Begriff „Technische Dokumentation“ versteht man das Erfassen, Ordnen und Archivieren von technisch relevanten Dokumenten und Daten, sowie deren Bereitstellung zum Zwecke der Information. Dabei gelten grundsätzlich die im Kapitel 4 „Dokumentation“ des EU-GMP-Leitfadens beschriebenen Anforderungen. Der Autor erläutert wesentliche Inhalte der technischen Dokumentation und gibt nützliche Tipps zur Verwaltung, Aktualisierung und Archivierung dieser oft sehr umfangreichen und komplexen Dokumente.
  (Autor: R. Brandes)

• 4.F Kalibrierung
  Der wachsende Automatisierungsgrad von pharmazeutischen Prozessen erfordert eine regelmäßige Funktionsprüfung der diversen Kontroll- und Steuerungsfunktionen durch eine GMP-gerechte Kalibrierung. Der Autor erläutert regulatorische und normative Anforderungen an die Kalibrierung und beschreibt die wesentlichen Inhalte einer Master-SOP Kalibrierung. Hierzu gehören die Identifizierung kalibrierpflichtiger Messstellen, die Festlegung geeigneter Kalibrierintervalle und die Auswahl der jeweiligen Methoden. Des Weiteren werden die Kalibrierungshierarchie vorgestellt und die Anforderungen an Referenzgeräte erläutert. Abschließend beschreibt der Autor die praktische Durchführung und Dokumentation der Kalibrierung.
  (Autor: W. Rudloff)

• 4.G Instandhaltung
  Grundlegende Aufgabe der Instandhaltung ist die Erhaltung der Funktion und Leistungsfähigkeit einer Maschine bzw. Anlage. In einem pharmazeutischen Umfeld, das durch zunehmende Automatisierung einerseits und steigenden Kostendruck andererseits gekennzeichnet ist, spielt die Instandhaltung eine entscheidende Rolle dabei, Ausfallzeiten zu minimieren und eine möglichst hohe Auslastung der Anlagen zu gewährleisten. Um dieses Ziel zu erreichen, können verschiedene Strategien gewählt werden. Neben den betriebswirtschaftlichen Gesichtspunkten sind dabei auch regulatorische Anforderungen zu beachten. Der Autor stellt ein mehrstufiges Modell zur Einführung einer GMP-gerechten Instandhaltung vor und erläutert in diesem Zusammenhang auch die schrittweise Einführung von EDV-Systemen zur Unterstützung der Ablauforganisation der Instandhaltung.
  (Autor: R. Brandes)

• 4.H Reinigung von Anlagen
  Die Wirksamkeit und Effizienz von Reinigungsverfahren werden durch die eingesetzte Reinigungstechnologie wesentlich bestimmt. Generell kann zwischen manuellen, halbautomatischen und automatischen Verfahren unterschieden werden. Die Autoren erläutern Vor- und Nachteile, Einsatzmöglichkeiten und Besonderheiten der verschiedenen Verfahren und beschreiben, wie bei der Entwicklung eines Reinigungsverfahrens vorzugehen ist.
  Im Bereich der automatischen Reinigung (CIP) kann zwischen verlorener, teilverlorener und Stapelreinigung unterschieden werden. Auch diese Verfahren werden hinsichtlich ihrer Vor- und Nachteile, Einsatzmöglichkeiten und Besonderheiten vorgestellt und Anhaltspunkte für die Auswahl der geeigneten Technologie gegeben.
  Besondere Bedeutung kommt der GMP-gerechten, d.h. in diesem Falle vor allem hygienegerechten Gestaltung der CIP-Anlage zu. Alle wichtigen Funktionselemente, wie z.B. Ventile, Pumpen und Behälter, und deren Anforderungsprofile werden vorgestellt. Eine besondere Rolle bei der CIP-Reinigung spielen Sprühköpfe, deren unterschiedliche Typen und Verwendungsmöglichkeiten anschaulich beschrieben werden.
  Ein weiterer wichtiger Bestandteil einer CIP-Anlage ist die Messtechnik. Die Autoren erläutern, welche Messgrößen erfasst werden müssen und beschreiben die Anforderungen an die einzelnen Messaufnehmer.
  (Autoren: T. Knoepke, S. Schneider, Th. Kamm)

• 4.I Containment (Bedienerschutz) im Feststoffhandling
  Hochaktive Substanzen wie Zytostatica oder Hormone müssen unter strengen Vorkehrungen für den Personenschutz gehandhabt werden. Eine Alternative zum Vollschutzanzug stellt das Containment dar, d. h. das Produkt wird so verschlossen, dass die Umgebung nicht kontaminiert wird. Die Containmenteinstufung (primäres, sekundäres Containment oder Containmentbereich) richtet sich nach dem von Toxikologen bestimmten OEL-Wert (Occupational Exposure Limit). In diesem Kapitel werden Containmentsysteme für die Entleerung von Fässern, Containersysteme sowie Laminar-Flow und Glove-Boxen gezeigt. Eine hohe Sicherheit erreicht man durch Einwegtechnologie, bei der das hochaktive Produkt mittels einer doppelten Schlauchfolie (Inlinern) gesichert wird. Als Beispiele werden hier neben einem Probenahmesystem und einem Wägeisolator Produktionsstrecken in der Wirkstoffherstellung sowie der Feststoffproduktion beschrieben. Ein weiteres Beispiel zeigt die Planung einer neuen Wirkstoffproduktion als Containmentanlage. Abschließend wird dargestellt wie man die Grenzwerte regelmäßig überwacht, um die Einhaltung des Containments zu bestätigen.
  (Autor: R. Denk)

Kapitel 11 Produktion

• Kapitel 11.G.6 Prospektive Qualifizierung eines Kühllagers
  Die Lagerung von Kühlarzneimitteln bei +2bis +8 Grad erfordert eine besondere Ausstattung eines Lagers. Dieses Kapitel beschreibt die vollständige Qualifizierung eines neuen Kühllagers von der Erstellung des Lastenheftes bis zur Performance Qualification. Anhand einer FMEA-Risikoanalyse wird ermittelt, woher Temperaturschwankungen rühren könnten und wie man sie vorausschauend vermeidet. So ist die Temperaturverteilungsmessung mit Ermittlung des hottest und coldest spots wesentlicher Bestandteil der Qualifizierung. Nach Abschluss der Qualifizierung sorgt ein ebenfalls qualifiziertes Monitoringsystem dafür, dass Temperaturüber- oder -unterschreitungen zuverlässig an die richtige Stelle gemeldet werden.
  (Autor: Dr. C. Frick)

• Kapitel 11.G.7 Retrospektive Qualifizierung eines Kühllagers
  Bei der rückwirkenden Qualifizierung eines Kühllagers wird anhand eines detaillierten Temperaturmappings im Nachhinein bewiesen, dass die erforderliche Temperatur eingehalten wird. Der Autor zeigt ein Beispiel, an welchen Stellen im Kühllager Temperaturdatenlogger positioniert werden und wie man die Kurven auswertet. Durch die Auswertung der zahlreichen mobilen Temepraturlogger können die Positionen für die fest installierten Logger im Rahmen des Monitorings bestimmt werden.
  Besonderes Augenmerk wird auf das Funktionieren des Alarmsystems bei einem möglichen Ausfall eines Kühlaggregates gelegt.
  (Autor: Dr. C. Frick)

• Kapitel 11.H Versand und Transport
  Transport könnte man auch als mobile Lagerung bezeichnen, so dass für den Transport die gleichen Anforderungen an die Temperatureinhaltung gelten wie für die Lagerung. Auf dieser „letzten Meile“ zum Patienten kann das so sorgfältig hergestellte Arzneimittel zerstört werden. Pharmazeutische Unternehmer und Großhändler sind in der Verantwortung dies zu garantieren. Verschiedene, noch uneinheitliche Regelwerke weltweit versuchen beiden eine Richtschnur für die Gewährleistung eines reibungslosen Transportes an die Hand zu geben.
  Das Kapitel unterscheidet zwischen Transporten bei Normaltemperatur („ambient temperature“) von +15 bis +25 Grad sowie Transporten bei Kühllagerung und Tiefkühltarnsporten. In jedem Fall geht es darum, nachzuweisen, dass die vorgegebenen Temperaturen während des Transportes nicht oder nur in zulässigen Zeiträumen überschritten werden. Wesentlichen Einfluss darauf hat die Wahl und Ausstattung der Versandboxen (passive Kühlung). Zuverlässiger über längere Zeiträume sind in jedem Fall Versandfahrzeuge oder –container mit aktiver Kühlung. Es ist ausdrücklich darauf zu achten, dass das Arzneimittel nicht zu tiefen Temperaturen mit ggf. Frostschäden ausgesetzt ist.
  Des Weiteren wird unterschieden zwischen dem Transport per LKW und dem Transport per Luftfracht. Bei dem Transport über die Straße kommt den ATP- und FRC-Klassifizierungen aus dem Lebensmittelbereich eine praktische Bedeutung zu. Bei den Transporten durch die Luft machen die IATA-Regularien (USA) Vorgaben für die Kennzeichnung und Positionierung von Gebinden im Luftfrachtraum.
  Die gesamte Kühlkette von der Versandbox, über das Fahrzeug bis hin zum Spediteur muss validiert werden. Bei der RFID (Radio Frequency Identification) Technologie wird die Temperatur während des Transports kumulativ erfasst und im Zuge der Wareneingangsüberprüfung über Auslesung (Reader) der mittransportierten Transponder (Tag) erkannt, ob der vorgegebene Temperaturkorridor zu irgendeinem Zeitpunkt verlassen wurde.
  Der Qualifizierung von Spediteuren mit einem umfangreichen Fragebogen wurde ein eigenes Kapitel gewidmet.
  (Autor: Dr. C. Frick)

Band A-E: GMP Regularien

Kapitel C: Verfahrensanweisungen der ZLG

Dieses Kapitel enthält eine Auswahl an Verfahrensanweisungen der ZLG, die thematisch in den Kontext des GMP-Beraters passen. Einige der bisher hier veröffentlichten Verfahrensanweisungen wurden zwischenzeitlich von der ZLG als vertraulich eingestuft und von der Internetseite zurückgezogen. Wir haben daraufhin das Kapitel redaktionell überarbeitet und aktualisiert. Eine vollständige Übersicht aller öffentlich zugänglichen Verfahrensanweisungen der ZLG finden Sie unter www.zlg.de/arzneimittel/qualitaetssystem/qualitaetsdokumente.html.

Anmerkung: Das Glossar der ZLG (Kap. C.14) wurde nach Drucklegung dieser Ergänzungslieferung auf der Internetseite der ZLG in einer aktualisierten Version veröffentlicht. Diese Aktualisierung werden wir in der nächsten Ergänzungslieferung berücksichtigen.

Kapitel H: Gesetze und Richtlinien Europa

• H.6.11 Anhang 11 Computergestützte Systeme
  Mit dieser Ergänzungslieferung erhalten Sie die im Bundesanzeiger 11/125 vom 19.08.2011 veröffentlichte offizielle deutsche Übersetzung des Anhangs 11 zum EU-GMP-Leitfaden.

• H.6.14 Anhang 14 Blut und Blutprodukte
  Der Anhang 14 zum EU-GMP-Leitfaden wurde vor dem Hintergrund der Richtlinie 2002/98/EG und relevanter Durchführungsrichtlinien geändert, die Qualitäts-und Sicherheitsstandards für die Entnahme und Prüfung von menschlichem Blut und Blutbestandteilen für alle Zwecke einschließlich der Herstellung von Arzneimitteln festlegen. Die revidierte Fassung tritt zum 30.11.2011 in Kraft.
  Dieses Dokument liefern wir Ihnen mit einer Übersetzung des Verlags.

• H.8.4 International harmonisierte Anforderungen für die Chargenzertifizierung
  Am 1. Juni 2011 veröffentlichte die EMA ein Dokument, das die international harmonisierten Anforderungen an den Inhalt eines Chargenzertifikats für Arzneimittel beschreibt. Dieses Dokument wurde dem Anfang 2011 eröffneten Teil III des EU-GMP-Leitfadens zugeordnet.
  Dieses Dokument liefern wir Ihnen mit einer Übersetzung des Verlags.

Kapitel I: Gesetze und Richtlinien USA

• I.1 21 CFR 210, 211 und 11
  Mit dieser Ergänzungslieferung erhalten Sie die aktuelle Fassung des 21 CFR 210, 211 und 11 (Stand 1.4.2011). In Part 210 wurde ein neuer Abschnitt 210.2(c) zur Anwendbarkeit der GMP-Regeln auf klinische Prüfpräparate aufgenommen. Um zukünftige Aktualisierungen zu erleichtern, wurde das Kapitel I.1 unterteilt in I.1.1 (Part 210), I.1.2 (Part 211) und I.1.3 (Part 11).

Kapitel J: ICH Leitlinien

• J.4.B Beurteilung und Empfehlung von Arzneibuchtexten zur Verwendung in den ICH-Regionen
  Dieses Dokument beschreibt einen Prozess zur Beurteilung und Empfehlung ausgewählter Arzneibuchtexte durch die Q4B-Expertengruppe, um die Anerkennung durch die Zulassungsbehörden als austauschbare Texte in den ICH-Regionen zu erleichtern. Seit 2010 gilt die Austauschbarkeit auch für Kanada. Aus diesem Grund wurden alle Anhänge zum ICH Q4B im September 2010 revidiert und eine Austauschbarkeitserklärung der kanadischen Gesundheitsbehörde (Health Canada) aufgenommen.
  Wir haben diesen Standardtext in einer Anmerkung des Verlags zu Kapitel J.4 B einmalig abgedruckt und liefern Ihnen außerdem eine Übersicht aller bisher erstellten Anhänge zum ICH Q4B.

Kapitel K: PIC/S Leitlinien

• K.2 PIC/S PI 007-6: Empfehlungen zur Validierung aseptischer Herstellungsverfahren
  Am 1. Januar 2011 hat die PIC/S eine aktualisierte Version dieses Dokumentes veröffentlicht. Die Änderungen betreffen eine Neufassung der Abschnitte 5.2.2 und 5.2.3 im Kapitel 5.2 Auswahl des Wachstumsmediums.