Fragen an die Redaktion

Gibt es Anforderungen an die mikrobiologische Überwachung von Abwasserabläufen in Produktionsräumen? Sollte es ein mikrobiologisches Überwachungsprogramm speziell für die Abflüsse geben?

Muss eine Out-of-Specification (OOS/OOX)-Untersuchung ausgelöst werden, wenn ein Laborfehler ausgeschlossen ist und ein Produktionsfehler bereits gefunden und dokumentiert war?
Muss eine Out-of-Specification (OOS/OOX)-Untersuchung der On-going-Stabilitätsuntersuchungen ausgelöst werden, wenn ein Laborfehler ausgeschlossen ist und ein OOS-Ergebnis erwartet worden war?

Ein Textauszug aus einer Beispiel-SOP für GMP-gerechte Dokumentation des GMP-BERATERs warf die Frage nach einer regulatorischen Referenz für den folgenden Abschnitt auf:

"Ausdrucke müssen durch entsprechende Beschriftung eindeutig zuzuordnen sein. Eingeklebte Ausdrucke müssen durch einen Mitarbeiter so abgezeichnet werden, dass sich das Namenszeichen sowohl auf dem Ausdruck als auch auf dem zum Aufkleben verwendeten Papier befindet.“

In unserer Firma wird jeder Herstellungsschritt auf dem Herstellungsprotokoll, welches zuvor in Papierform ausgedruckt wird, dokumentiert. Zuvor wurden alle verwendeten Chargen im Protokoll handschriftlich eingetragen. Dabei kam es häufiger zu einer undeutlichen Schreibweise. Um die Dokumentation zu verbessern, wurde der Vorschlag gemacht, die Chargen am Rechner zu schreiben.

Ist es aus GMP-Sicht korrekt, dass die Chargenbezeichnung auf den Herstellungsprotokollen statt handschriftlich am Rechner geschrieben werden?

Im GMP-BERATER wird an verschiedenen Stellen für Ausgangsstoffe und Wirkstoffe angegeben, dass in Konformität mit Vorgaben von EU-GMP-Leitfaden Teil II eine Nutzungsverlängerung über einen Wiederholungstest möglich sei. Damit könne die Verwendbarkeit (auch mehrfach) verlängert werden. Ist die gleiche Vorgehensweise auch für Arzneimittel möglich?

"Wenn die Produktion eines Arzneimittels außerhalb der EU stattfindet, der Vertrieb (nach GMP Zertifizierung der ausländischen Produktionsstätte durch die deutsche Landesbehörde) innerhalb der EU, muss dann sowohl eine Herstellerlaubnis gemäß §13 AMG als auch/und eine Einfuhrerlaubnis gemäß §72 AMG vorliegen, oder reicht für die Marktfreigabe durch die Sachkundige Person das Vorhandensein nur der Einfuhrerlaubnis gemäß §72 AMG, wenn kein weiterer Herstellschritt in Deutschland durchgeführt wird?

Da die Produktionsstätte in non-EU ist, erfolgt in Deutschland die Analytik zur Marktfreigabe – in welcher Herstellerlaubnis muss dieses Labor aufgenommen werden? Oder entfällt dieser Schritt, wenn das Vorhandensein einer Einfuhrerlaubnis zur Vermarktung ausreicht – sprich in Deutschland der reine Vertrieb ist?"

Ist in "unreinen Schleusenbereichen“ der Klasse E/F für nicht-sterile Fertigung ein Monitoring (Keime und Partikel) erforderlich? Wenn ja, welche Grenzwerte sind anzusetzen? Kann die ISO-Klasse 8 gegebenenfalls als Referenz dienen?

Gibt es eine gesetzliche Vorgabe zur Dokumentensprache von GMP-relevanten Dokumenten? In unserer Firma ist angedacht, alle Vorgabedokumente in Englisch zu verfassen. Viele Mitarbeiter sprechen aber kein Englisch. Gibt es eine Regelung, die besagt, dass die Dokumente für Mitarbeiter "lesbar und verständlich" sein müssen?

"Welches ist die beste Vorgehensweise für die Auswahl von Proben aus einer Stabilitätskammer im letzten Testintervall bei laufenden Stabilitätstests? Könnten Sie mir dazu bitte nähere Informationen geben?
Ich weiß, dass Unternehmen dafür verantwortlich sind, eine Toleranz für die Entnahme aus dem Lager zu definieren und dass +/- 1 Monat in einem Intervall von mindestens einem Jahr akzeptabel ist. Ist es ratsam, eine Ausnahme zu machen von einer +/- 1-Monats-Regel für die Auswahl von Proben aus der Stabilitätskammer im letzten Prüfintervall nach (und streng zu definieren als) + 1 Monat (Stabilitätsbeginn + x Monate + 1 Monat)?
Ist es eine gute Praxis, in der Regel davon auszugehen, dass die Prüfung nicht zum letzten Zeitpunkt vor Ablauf des Verfallsdatums beginnt?"

Wir haben in unserem GMP-Lager einen pharmazeutischen Wirkstoff (ICH Q7), der gemäß vorliegender Stabilitätsdaten bis max. 40 °C gelagert werden darf. Es handelt sich um die Suspension eines UV-Filters. Nun soll das bestehende Monitoring-System ersetzt werden. Es stellt sich die Frage, ob es nicht möglich wäre, auf eine Überwachung der Temperatur gänzlich zu verzichten, wenn mit erweiterten Stabilitätstest bei z. B. 50 °C nachgewiesen werden kann, dass das Produkt auch bei diesen Temperaturen stabil bleibt. Es ist davon auszugehen, dass diese Temperaturen im Lagergebäude nie erreicht werden. Dies könnte mit Daten aus den vergangenen Jahren belegt werden.

Würden Sie diesem Ansatz aus regulatorischer Sicht eine Chance geben, oder muss auch bei Stabilitätsdaten bis 50 °C jederzeit nachweisbar sein, dass diese Temperatur nicht überschritten wurde?

"Im regulierten Umfeld müssen Unterschriften mit unterschiedlichster Bedeutung und Tragweite geleistet werden (z. B. für Herstell- oder Prüfanweisungen, SOPs, Schulungsnachweise). Können Sie mir Auskunft geben, ob eine fortgeschrittene elektronische Signatur im pharmazeutischen Umfeld ausreicht? Oder ist es gesetzlich vorgeschrieben, eine qualifizierte elektronische Signatur zu verwenden?"

"Wie ist die Signatur mit ADOBE in PDF-Dokumenten zu bewerten? Es werden Dokumente signiert, die normalerweise handschriftlich unterschrieben werden. Die Bewertung der Signatur mit ADOBE ist schwierig, da die Unterschrift an jeder Stelle des Dokuments geleistet werden kann. Dadurch ist die Bedeutung der Unterschrift nicht ganz eindeutig. Kennen Sie Quellen bzw. haben Sie dazu Informationen?"

Gibt es eine normative Quelle dafür, dass der Prüfer eines Dokuments nicht derselbe sein kann wie dessen Ersteller?

Ein Hersteller von pharmazeutischen Produktionsanlagen und entsprechenden Behältnissen muss Nachweise über die FDA-Konformität produktberührender Werkstoffe, insbesondere von Dichtungsmaterialien, erbringen. Dies führt innerhalb des Unternehmens immer wieder zu Diskussionen über die Gültigkeitsdauer entsprechender Lieferanten-Zertifikate. Ist ein Zertifikat einfach solange gültig, bis ein neues Zertifikat ausgestellt wird, weil sich z. B. die Materialzusammensetzung geändert hat? Hat ein 10 Jahre altes Konformitätszertifikat überhaupt noch Bestand?

Auf den Seiten der FDA wurde der Hinweis gefunden, dass Prozesse in 3-jährigem Rhythmus überprüft werden müssen. Ob das auch für entsprechende Nachweise gilt, konnte bis dato von niemanden beantwortet werden.

Kurz und knapp:
Haben FDA-Konformitätserklärungen bzw. Werksbescheinigungen, welche die Unbedenklichkeit im Sinne der FDA 21 CFR 177.2600 („Rubber articles intended for repeated use“) bestätigen, eine maximale Gültigkeitsdauer?

Dürfen Genehmiger und Autor oder Genehmiger und Prüfer einer SOP ein und dieselbe Person sein? Gibt es dazu eine klare regulatorische Vorgabe?