GMP-BERATER AL 1/2022

GMP-Praxiswissen

Kapitel 1 Qualitätsmanagementsysteme

1.L Tätigkeiten im Auftrag

Dieses Kapitel wurde aktualisiert und ergänzt. Jetzt finden Sie hier auch wichtige Informationen zu Inhalten und Gestaltung von Verträgen (bisher in Kapitel 17.C). Außerdem wurde das aktuelle Thema „Remote Audit“ aufgegriffen und auf die geänderte Rechtslage bei der Lohnprüfung von Tierarzneimitteln hingewiesen.

Die Vergabe von Dienstleistungen an Dritte (Outsourcing) spielt eine zunehmend wichtige Rolle vor dem Hintergrund wachsender Qualitäts- und Sicherheitsanforderungen an Arzneimittel einerseits und dem zunehmenden Kostendruck im Gesundheitswesen andererseits. Outsourcing ermöglicht eine Fokussierung auf Kernkompetenzen sowohl beim Auftraggeber als auch beim Auftragnehmer. So bietet sich Outsourcing z.B. beim Einsatz spezieller Technologien oder teurer Ausrüstung an, ermöglicht Zugriff auf externes Fachwissen und schafft gleichzeitig Ressourcen im eigenen Betrieb.
Die rechtlichen Grundlagen für die Vergabe von Tätigkeiten sind auf europäischer Ebene in der Richtlinie (EU) 2017/1572 verankert und im Kapitel 7 des EU-GMP-Leitfadens weiter ausgeführt. Die Umsetzung in nationales Recht ist durch die AMWHV gegeben. Grundsätzlich gilt, dass die Verantwortung für die vergebenen Tätigkeiten letztlich beim Auftraggeber verbleibt.
Bei der Erstauditierung eines Dienstleisters stehen dessen QS-System und die damit verbundenen allgemeinen Abläufe im Vordergrund. Folgeaudits sollten risikobasiert ausgerichtet werden. Ein wesentliches Ziel des Audits besteht darin, den Vertragspartner persönlich kennen zu lernen und damit eine Vertrauensbasis für die weitere Zusammenarbeit zu schaffen.
Die Sicherstellung, dass ein Arzneimittel unter Einhaltung aller rechtlichen Vorschriften hergestellt und geprüft wurde, unterliegt in letzter Instanz immer dem Auftraggeber bzw. der Sachkundigen Person des Auftraggebers. Daher ist es von großer Wichtigkeit, alle notwendigen Verfahren zur Auswahl, Qualifizierung und Überwachung von Dienstleistern im QS-System des Auftraggebers zu beschreiben. Außerdem müssen die jeweiligen Aufgaben und Zuständigkeiten in einem Verantwortungsabgrenzungsvertrag (GMP-Vertrag) festgehalten werden. Hierzu zählt auch die Weitergabe von Informationen in beide Richtungen. Der Auftraggeber ist verpflichtet, die Qualität der Dienstleistungen kontinuierlich zu überwachen und die Aktualität der vertraglichen Vereinbarungen im Product Quality Review zu prüfen.
Der Verantwortungsabgrenzungsvertrag (GMP-Vertrag) muss sicherstellen, dass alle Aufgaben den beteiligten Parteien so zugeordnet werden, dass keine Lücken oder Überschneidungen entstehen. Insbesondere der Umgang mit Änderungen und Abweichungen bedarf einer klaren Regelung. Neben dem Verantwortungsabgrenzungsvertrag sind weitere Verträge erforderlich, insbesondere der kaufmännische Vertrag sowie Geheimhaltungsvereinbarungen. (Dr. Frank Böttcher, Dr. iur. Martin W. Wesch)

Kapitel 5 Pharmawasser

5.D Qualifizierung von Wasseranlagen

Das aktualisierte Kapitel beschreibt neue Entwicklungen (z.B. integrierte Qualifizierung) und berücksichtigt aktuelle Leitlinien (EMA, FDA, ISPE, WHO) und Standards (ASTM, USP). In den Abschnitten zur Designqualifizierung und Leistungsqualifizierung wurden viele praktische Hinweise ergänzt.

Die Qualifizierung einer Wasseraufbereitungsanlage ist sehr umfangreich. Neben der Design-, Installations- und Funktionsqualifizierung werden zusätzlich im Rahmen der Leistungsqualifizierung Daten über den Zeitraum von einem Jahr erhoben. 4–8 Wochen nach Beginn der Leistungsqualifizierung kann das Wasser für die pharmazeutische Produktion freigegeben werden, sofern die Werte den vorher definierten Anforderungen entsprechen. Basis für alle Qualifizierungstests ist eine umfangreiche und aussagekräftige Risikoanalyse, in der auch die Akzeptanzkriterien für die Tests beschrieben werden.
Wie üblich bei Qualifizierungen wird in jeder Phase vor der Durchführung der Tests ein Qualifizierungsplan erstellt und freigegeben. Die Tests werden auf Prüfprotokollen dokumentiert. Nach Durchführung der Tests wird je Phase ein Bericht erstellt und die Prüfprotokolle angehängt. Der Bericht wird bewertet und genehmigt. Bei erfolgreichem Abschluss der jeweiligen Qualifizierungsphase kann die nächste Phase begonnen werden. Eventuelle Abweichungen müssen geprüft werden.
Für die Leistungsqualifizierung (PQ) werden Warn- und Aktionslimits aufgesetzt. Deren Ermittlung kann auf verschiedene Art und Weise erfolgen. Weiterhin essenziell für die Leistungsqualifizierung ist die Art und Häufigkeit des Probenzugs. Zur Durchführung muss man sich dazu an der Art der Anwendung (z. B. Entnahme mit Schlauch) orientieren und beim Probenzug die Verhaltensweisen bei der Entnahme möglichst nachahmen. (Fritz Röder)

Kapitel 6 Qualifizierung

6.K Muster-SOP Qualifizierung von Anlagen und Geräten

Die SOP wurde grundlegend überarbeitet und an den aktuellen Stand der Technik angepasst. Dies betrifft vor allem die Durchführung von Risikobeurteilungen in den verschiedenen Qualifizierungsphasen, die Durchführung der Designqualifizierung und die Einbindung von FAT und SAT in das Qualifizierungskonzept. Neu eingeführt wurde auch der Einsatz einer Qualifizierungsmatrix (Traceability-Matrix).
Die SOP enthält zwei neue Anlagen: Ein Musterdokument für die Qualifizierungsmatrix und eine Anleitung zur Einteilung der Ausrüstung in Risikoklassen.

Dieses Kapitel ist eine gekürzte und leicht modifizierte Version der SOP-501-03 „Qualifizierung von Anlagen und Geräten“ aus der SOP-Sammlung für die Pharmaindustrie des GMP-Verlags Peither AG.
Dieses Beispiel für eine Qualifizierungs-SOP berücksichtigt alle Anlagen bis hin zu Standardgeräten. Mit Hilfe einer Bewertungsmatrix werden diese in verschiedene Risikoklassen eingeteilt. Je nach Risikoklasse unterscheiden sich die Qualifizierungsanforderungen in ihrer Art und ihrem Umfang.
Die hier beschriebene Vorgehensweise stellt einen möglichen Ansatz dar, die regulatorischen Vorgaben in die Praxis umzusetzen. Dieser Ansatz ist jedoch nicht verbindlich und kann individuell angepasst werden. (Silke Ohlendorf, Cornelia Wawretschek)

Kapitel 16 Lagerung und Transport

16.F Standardlagerung bei 15–25°C? Eine Fallstudie hinterfragt übliche Grenzen

Dieses Kapitel wurde mit Blick auf die Anforderungen der neuen WHO-Leitlinie „Good Storage and distribution practices for medical products” überarbeitet und ergänzt. Vor dem Hintergrund neuer Anforderungen an Nachhaltigkeit und Klimaschutz in der Pharmaindustrie werden auch Einsparpotenziale bei einer angepassten Lagertemperatur vorgestellt.

Hinweise zu Lagerungsbedingungen für Arzneimittel finden sich in einschlägigen Leitlinien der ICH, EMA und WHO sowie in den EU-GDP-Leitlinien.
Dabei schreiben weder ICH und EMA noch die GDP-Leitlinien einen Temperaturbereich von 15–25°C zur Lagerung von sogenannten Standard-Arzneimitteln verbindlich vor. Demgegenüber findet man in der neuen WHO-GSDP-Leitlinie, die die bisherigen WHO-Leitlinien zu GSP und GDP konsolidiert und ersetzt, nun den Lagerungshinweis „15–25°C“ im Appendix 1. Alle genannten Regelwerke raten ausdrücklich davon ab, undefinierte Begriffe wie „Raumtemperatur“ oder „Umgebungsbedingungen“ als Lagerhinweise zu verwenden.
In der Praxis wird eine Lagerung bei „Raumtemperatur“ jedoch üblicherweise mit „15–25 °C“ gleichgesetzt und als Notwendigkeit verstanden. Um diesen Temperaturbereich einzuhalten, muss oftmals Energie zum Heizen aufgewendet werden; Budget, Klima und Umwelt werden unnötig belastet.
Daher wurde im Rahmen einer Fallstudie untersucht, ob die Erweiterung des Temperaturbereichs auf 9–25 °C einen negativen Einfluss auf die Qualität und Sicherheit von Standardarzneimitteln und Medizinprodukten hat.
Anhand der gewonnenen Daten lässt sich belegen, dass die Absenkung der Temperatur-Untergrenze auf 9 °C mit einer Warngrenze bei 10 °C keinerlei negativen Einfluss auf die untersuchten Produkte hat. Daher wurden Maßnahmen getroffen, um die Lagerung zukünftig bei 9–25 °C durchzuführen. Hierzu zählen u. a. die Änderung der Warn- und Alarmgrenzen, die Installation zusätzlicher Temperaturfühler und die Einbindung neuer Produkte in die Risikobetrachtung zur Abklärung der erforderlichen Lagerungsbedingungen. Die Einsparpotenziale gegenüber der konstanten Lagerung bei 15–25 °C sind enorm. Jedes Unternehmen sollte zudem in Eigenverantwortung überprüfen, ob kühlempfindliche Präparate stets zwingend oberhalb 8°C zu lagern sind und nicht auch für diese eine Lagerung bei nochmals optimierten 2–25 °C möglich ist.
Auch für den Arzneimittel-Transport sind demnach 9–25 °C anstatt der gängigen 15–25 °C anwendbar. Hier hat auch eine kurzfristige Abweichung von 2–30 °C über 12 h keinen Einfluss auf die Präparate-Qualität.
Die Vorgaben zur EU-weiten Umsetzung des „Green Deal“ sowie das Bundes-Klimaschutzgesetz sind eindeutig: Auch die pharmazeutische Industrie muss künftig unter den Begriffen „Emissions- und Umweltqualifizierung“ ihren Teil zum Klimaschutz leisten. Erklärtes Ziel ist die kontinuierliche Reduktion der Umwelteinflüsse der Unternehmen.
Höchste Zeit damit anzufangen und Arzneimittel klimaschonend zu lagern, anstatt diese sinnlos zu erwärmen! (Dr. Christoph Frick)

16.R GDP-Audit-Checkliste für Lagerung und Transport von Humanarzneimitteln, Wirkstoffen und Medizinprodukten

Die GDP-Audit-Checkliste wurde aktualisiert und berücksichtigt neu die WHO-Leitlinie zur Guten Lagerungs-und Vertriebspraxis (KapitelL.1). Die digitale Version des Dokuments ist außerdem für den Einsatz von Tablets optimiert. So lassen sich alle relevanten Daten bei einem Betriebsrundgang direkt erfassen oder mobil zur Verfügung stellen.

In der GDP-Audit-Checkliste finden Sie über 700 Fragen mit Referenzen zu GMP-/GDP-Regelwerken und der EN ISO 13485 zur Vorbereitung und Durchführung von GDP-Audits oder Selbstinspektionen.
Die Fragestellungen sind so konzipiert, dass die Einhaltung aller GDP-Anforderungen systematisch überprüft werden kann. Der Aufbau der Checkliste folgt den Kapiteln der EU-GDP-Leitlinien. Für alle Fragen ist der Bezug zu den EU-GDP-Leitlinien und weiteren relevanten Regularien angegeben.
Jeder Fragenblock gliedert sich in 3 Abschnitte: Erste Dokumentenprüfung, Rundgang (Betrieb/Lager) und Zweite Dokumentenprüfung. Dies entspricht dem Ablauf in der Praxis und hilft Ihnen, alle Zusammenhänge im Auge zu behalten. Für Ihre Notizen steht ein eigener Abschnitt zur Verfügung. Sie erhalten die GDP-Audit-Checkliste als PDF-Download mit Word-Datei. (Simone Ferrante)

GMP Regularien

Kapitel E Regularien Deutschland

E.1 AMWHV – Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung

Die AMWHV wurde am 27.1.2022 geändert durch

• Artikel 4 Viertes Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften vom 20. Dezember 2016 (BGBl. I S. 3048)

Neu hinzugekommen ist

• § 44 Übergangsregelung für klinische Prüfungen, die dem Anwendungsbereich der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 unterliegen. Diese ist seit dem 31.Januar 2022 in Kraft und regelt europaweit verbindlich die Genehmigung, Durchführung und Überwachung von klinischen Prüfungen.

E.2 AMG – Arzneimittelgesetz: Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln

Das AMG erfuhr durch das Vierte Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften grundlegende Änderungen. Damit verknüpft ist die Aufhebung der bisherigen GCP-Verordnung und die Einführung der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 zu klinischen Prüfungen. Diese ist seit dem 31. Januar 2022 in Kraft und regelt europaweit verbindlich die Genehmigung, Durchführung und Überwachung von klinischen Prüfungen. Die Änderung erfolgte durch

• Artikel 2 Viertes Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften vom 20. Dezember 2016 (BGBl. I S. 3048), zum 27.01.2022

Weitere Änderungen am AMG wurden im Zuge der Anpassungen durch die EU-Tierarzneimittelverordnung nötig, die seit dem 28. Januar 2022 in Kraft ist. In Deutschland wurde damit ein eigenständiges Tierarzneimittelgesetz (TAMG) eingeführt. Sämtliche Passagen mit einem Bezug zu Tierarzneimitteln sind dadurch aus dem AMG gestrichen oder umformuliert worden. Die Änderungen erfolgten durch

• Artikel 3 Gesetz zum Erlass eines Tierarzneimittelgesetzes und zur Anpassung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften vom 27. September 2021 (BGBl. I S. 4530), zum 28.1.2022
• Artikel 2 Gesetz zum Erlass eines Tierarzneimittelgesetzes und zur Anpassung arzneimittelrechtlicher und anderer Vorschriften vom 27. September 2021 (BGBl. I S. 4530), zum 27.1.2022

Kapitel G Regularien Europa

G.1.2.1 Sicherheitsmerkmale für Humanarzneimittel, Fragen und Antworten, Version 19

Die Europäische Kommission hat Ende Dezember 2021 die Version 19 des Q&As veröffentlicht.

Was ist neu?

• Frage 1.29: Sind die individuellen Erkennungsmerkmale von Referenz- und Rückstellproben, die gemäß EU-GMP, Anhang 19, aus dem Lager genommen und im EMVS (European Medicines Verification System) hochgeladen wurden zu deaktivieren? Wenn ja, zu welchem Status?

Was wurde aktualisiert?

• Frage 1.22: Können Parallelhändler bei parallel gehandelten Verpackungen die Sicherheitsmerkmale der Originalpackung abdecken oder entfernen?
• Frage 5.8: Kann ein Großhändler einen anderen Großhändler anfragen, die Echtheit individueller Erkennungsmerkmale von Arzneimitteln, die er außerhalb der EU vertreiben möchte, in seinem Namen zu überprüfen und zu deaktivieren?
• Frage 7.19: Kann ein Zulassungsinhaber das Hochladen von Informationen gemäß Artikel 33(2) der Verordnung (EU) 2016/161 auf Dritte delegieren?

Dieses Q&A stellen wir Ihnen mit einer deutschen Übersetzung zur Verfügung.

G.2 Verordnung (EU) 2019/6 über Tierarzneimittel

Die Tierarzneimittelverordnung (Verordnung (EU) 2019/6) ist am 28. Januar 2022 in Kraft getreten. Sie modernisiert die bestehenden Vorschriften für die Zulassung und Verwendung von Tierarzneimitteln in der Europäischen Union (EU).
Mit neuen Maßnahmen zur Verbesserung der Verfügbarkeit und Sicherheit von Tierarzneimitteln soll sie auch die Maßnahmen der EU zur Bekämpfung der Antibiotikaresistenz verbessern. Mit der Verordnung (EU) 2019/6 wurde die Richtlinie 2001/82/EG aufgehoben. Darüber hinaus wurden die Bestimmungen der Verordnung (EU) 726/2004 über die Zulassung und Überwachung von Tierarzneimitteln geändert, die derzeit das zentralisierte Zulassungsverfahren sowohl für Human- als auch für Tierarzneimittel regelt.

G.9 Nitrosamin-Verunreinigungen in Humanarzneimitteln, Q&A

Die EMA hat mit Datum vom 22. Januar 2022 eine überarbeitete Version 7 ihres Q&A-Dokuments zu Nitrosaminen veröffentlicht.
Im Zuge der Überarbeitung wurde N-Nitrosodipropylamin (NDPA) mit einem Tagesgrenzwert von 26,5 ng/Tag zur Prüfung gelistet.

Neu ist außerdem ein Abschnitt über die Prüfung und Kontrolle von multiplen Nitrosamin-Verunreinigungen in einem Produkt: Für die Berechnung des Grenzwerts, wenn mehr als ein Nitrosamin in demselben Produkt identifiziert wird, sind zwei Ansätze möglich, die das annehmbare Risikoniveau von 1:100.000 nicht überschreiten sollten (siehe ICH-Leitlinie M7(R1)):
Die tägliche Gesamtaufnahme aller identifizierten N-Nitrosamine darf die zulässige Aufnahme (AI) des gefährlichsten N-Nitrosamins nicht überschreiten.

• Das für alle identifizierten N-Nitrosamine berechnete Gesamtrisiko darf das Krebsrisiko von 1 zu 100.000 gemäß ICH M7(R1) nicht überschreiten. Bei dieser Option kann entweder ein festgelegter oder ein flexibler Ansatz für die Berechnung des AI verwendet werden:
  • Festgelegter Ansatz: Es werden feste AI-Grenzwerte (in ppm/ppb) für einzelne Nitrosamine festgelegt, und es ist kein Grenzwert für die gesamten N-Nitrosamine erforderlich.
  • Flexibler Ansatz: Für jedes N-Nitrosamin sollte ein AI-Grenzwert in ppm/ppb festgelegt werden, und es ist ein zusätzlicher Grenzwert für die Gesamtmenge an N-Nitrosaminen erforderlich.

Der gewählte Ansatz muss vom Zulassungsinhaber/Antragsteller hinreichend begründet werden. Dieses Dokument stellen wir Ihnen in englischer Sprache zur Verfügung.

Kapitel H EU-GMP-Leitfaden

H.4.21 Annex 21: Importation of Medicinal Products

Der Annex 21: Importation of Medicinal Products ist am 21. Februar 2022 in finaler Version veröffentlicht worden und tritt zum 21. August 2022 in Kraft. Der 6-seitige neue Anhang zum EU-GMP-Leitfaden fasst die GMP-Anforderungen an Inhaber einer Herstellungs/Einfuhrerlaubnis (Manufacturing Import Authorisation, MIA) von Human-, Prüf- und Tierarzneimitteln von außerhalb der EU/des EWR zusammen. Arzneimittel, die zur Ausfuhr in die EU/den EWR gelangen und weder in irgendeiner Form verarbeitet noch für das Inverkehrbringen in der EU/EWR-Markt freigegeben werden, fallen nicht darunter.
Sie erhalten dieses Dokument zunächst in englischer Sprache. Unseren Print-Kunden stellen wir die deutsche Übersetzung des Dokuments mit der nächsten Aktualisierung (AL 2/2022) zur Verfügung, online ist sie bereits enthalten.

H.7 Compilation of Union Procedures on Inspections and Exchange of Information

Die Europäische Kommission hat die Zusammenstellung von Gemeinschaftsverfahren für Inspektionen und Informationsaustausch überarbeitet und umstrukturiert. Neu ist neben inhaltlichen und redaktionellen Anpassungen eine Aufteilung des Dokuments in einen

• Part I mit den Verfahrensthemen in Form von eigenständigen kurzen Dokumenten und
• Part II, der Auslegungsdokumente und Templates enthält.

Die Zusammenstellung dient vorrangig einer harmonisierten Vorgehensweise und der Zusammenarbeit bei Inspektionen innerhalb der europäischen Mitgliedstaaten. Sie gilt sowohl für GMP- als auch für GDP-Inspektionen. Die darin enthaltenen Verfahren bilden wiederum die Grundlage für nationale Verfahren, die Teil der Qualitätssicherungssysteme der nationalen GMP-Inspektorate sind. Dieses Dokument stellen wir Ihnen in englischer Sprache zur Verfügung.

Kapitel J ICH-Leitlinien

J.14 ICH Q12: Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management

Die Leitlinie ICH Q12 stellt Ziele und Konzepte vor, die die Verwaltung von Änderungen nach der Zulassung in den Bereichen Chemie, Herstellung und Kontrollen (CMC) auf eine vorhersehbare und effiziente Weise erleichtern sollen. Dabei soll der gesamte Produktlebenszyklus Berücksichtigung finden.
Zu den Zielen und potenziellen Vorteilen von ICH Q12 gehören u. a:

• Harmonisierung des Änderungsmanagements
• Erleichterung einer risikobasierten behördlichen Aufsicht
• Kontrollstrategie als Schlüsselkomponente des Dossiers
• Reduzierung von unnötigen Kosten und Zeitaufwand für Industrie und Aufsichtsbehörden
• Unterstützung der kontinuierlichen Verbesserung
• Förderung der Innovation in der Produktion

Zwei der Hauptkonzepte/Instrumente, die in der Leitlinie zu diesem Zweck vorgestellt werden, sind

1. Established Conditions (ECs)
ECs sind notwendige Elemente, die kritisch für die Qualität sind. Alle Änderungen von ECs müssen den Behörden angezeigt werden. Sie unterscheiden sich von unterstützenden Informationen, deren Änderung keine Änderungsanzeige erfordert.

2. Post-Approval Change Management Protocol (PACMP)
PACMP ist ein Instrument zur Vorhersagbarkeit von Informationen, die zur Unterstützung einer CMC-Änderung erforderlich sind.

ICH Q12 sollte im Einklang mit ICH Q8 bis Q11 gesehen werden und ergänzt diese Reihe von ICH-Qualitätsrichtlinien. Es handelt sich um ein optionales Dokument, und die vorgestellten Instrumente und Konzepte können bei Bedarf übernommen werden, müssen es aber nicht. Dieses Dokument stellen wir Ihnen in englischer Sprache zur Verfügung.

Kapitel K PIC/S-Leitlinien

K.8 PI 041-1: PIC/S Guidance Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments

Mit seinen beachtlichen 63 Seiten deckt die PIC/S-Leitlinie zum Datenmanagement und Datenintegrität alle Aspekte ab, die beim Umgang mit Daten im GMP/GDP-Bereich zu beachten sind. Von grundlegenden Prinzipien, wie dem ALCOA-Prinzip, über Überlegungen zu papierbasierten oder computergestützten Systemen bis hin zum Umgang mit so genannten „Findings“ und potenziellen Risiken werden alle Bereiche angesprochen: Outsourcing-Aktivitäten und daraus resultierende Maßnahmen wie Audits, Überlegungen zur sicheren Lieferkette oder Dokumentenprüfungen werden in einem eigenen Kapitel behandelt. Dies gilt auch für notwendige regulatorische Eingriffe: Mögliche „Defizite“ im Datenmanagement werden kategorisiert und Vorschläge zu deren Behebung gemacht. Ein umfangreiches Glossar schließt das Dokument ab. Diese Leitlinie stellen wir Ihnen in englischer Sprache zur Verfügung.