14.03.2024

GMP-BERATER AL 1/2024

NEUES zur Prüfung steriler Produkte, regulatorischen Anforderungen an den Pharmatransport, sowie der neuen ICH-Guideline Q14 Analytical Procedure Development

 

Nachstehend finden Sie eine Auflistung und kurze Zusammenfassungen der neuen und aktualisierten Kapitel.

Allgemeines

GMP Praxiswissen

Kapitel 3 Räume

  • 3.G Sicherheitswerkbänke (SWB)

Kapitel 4 Anlagen

  • 4.B Materialien

Kapitel 5 Pharmawasser

  • 5.G Monitoring von Pharmawasser

Kapitel 12 Sterilproduktion

  • 12.E Aseptische Herstellung
  • 12.F Prüfung auf Sterilität

Kapitel 16 Lagerung und Transport

  • 16.H Regulatorische Anforderungen an den Pharmatransport

GMP-Regularien

Kapitel E Regularien Deutschland

  • E.2 AMG – Arzneimittelgesetz: Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln

Kapitel F Regularien Schweiz und Österreich

  • F.1.1 Bundesgesetz über Arzneimittel und Medizinprodukte (Heilmittelgesetz, HMG)
  • F.1.2 Verordnung über die Bewilligungen im Arzneimittelbereich (Arzneimittel-Bewilligungsverordnung, AMBV)
  • F.1.3 Medizinprodukteverordnung (MepV)
  • F.1.4 Verordnung über In-vitro-Diagnostika (IvDV)

Kapitel G Regularien Europa

  • G.9 Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products

Kapitel H EU-GMP-Leitfaden

  • H.7 Compilation of Union Procedures on Inspections and Exchange of Information

Kapitel J ICH-Leitlinien

  • J.2 ICH Q2(R2) Validation of Analytical Procedures
  • J.5.A ICH Q5A(R2) Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived From Cell Lines of Human or Animal Origin
  • J.14 ICH Q14 Analytical Procedure Development

GMP Praxiswissen

Kapitel 3 Räume

3.G Sicherheitswerkbänke

Dieses Kapitel wurde überarbeitet und ergänzt, um den aktuellen Stand der Technik und die Übereinstimmung mit den regulatorischen und normativen Anforderungen sicherzustellen.
Das bisherige Kapitel 3.G Versorgungstechnik wird vorübergehend entnommen und nach der Überarbeitung an anderer Stelle eingefügt.

Sicherheitswerkbänke stellen ein etabliertes Konzept zum sicheren Arbeiten dar: sie bieten Produktschutz auf kleinstem Raum und Personenschutz ohne störende Schutzkleidung.
Es gibt 3 Arten von Sicherheitswerkbänken, die entweder nur Produktschutz oder Produkt- und Personenschutz bieten. Je nach Anforderung werden Reine Werkbänke z.B. bei Sterilitätstests, mikrobiologische Sicherheitswerkbänke bei der Arbeit mit Mikroorganismen oder Zytostatikawerkbänke bei der Zubereitung von CMR-Präparaten verwendet.
Die Anforderungen an Sicherheitswerkbänke sind in verschiedenen Normen beschrieben. Wichtig bei der Benutzung der Werkbänke ist eine regelmäßige und sachgerechte Wartung, um den Schutz sowohl für das Produkt als auch für die Mitarbeiter aufrechtzuhalten.
Filter sind elementare Bestandteile jeder Sicherheitswerkbank. Um einen zuverlässigen Produkt- und Personenschutz zu gewährleisten, müssen mindestens HEPA-Filter der Klasse H13 verwendet werden, üblicherweise kommen H14-Filter zum Einsatz. Dichtsitzprüfungen und Leckagestests stellen die einwandfreie Funktion der Filter sicher.
Der ordnungsgemäße Betrieb einer Sicherheitswerkbank muss fortlaufend sichergestellt und kontrolliert werden. Anlagenseitig wird die Luftgeschwindigkeit überwacht, der Betreiber muss zusätzlich die Partikelzahl und die Keimzahl überwachen. Hierzu sind spezielle Einbauten bzw. Vorkehrungen erforderlich. Die Probenahme sollte repräsentativ sein, ohne den laufenden Betrieb zu beeinträchtigen.

(Andreas Nuhn)

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Kapitel 4 Anlagen

4.B Materialien

Dieses Kapitel wurde einem redaktionellen Review unterzogen und aktualisiert, um den aktuellen Stand der Technik und die Übereinstimmung mit den regulatorischen und normativen Anforderungen sicherzustellen.

Konstruktions- und Montagematerialien, insbesondere produktberührende Materialien, sind so auszuwählen, dass während der Betriebs- und Reinigungszeiten keine unerwünschten Wechselwirkungen mit dem Produkt entstehen. Dazu müssen Einflussparameter wie z.B. Temperatur und Druck während des Betriebs definiert werden. Produkteigenschaften wie die chemische Zusammensetzung, Abbauprodukte und Abrasivität haben ebenfalls Einfluss auf die Auswahl der Materialien und müssen im Vorfeld beschrieben werden.
Edelstahl spielt im pharmazeutischen Anlagenbau eine tragende Rolle. Je nach Anwendungszweck stehen unterschiedliche Edelstahlsorten zur Verfügung. Die Bezeichnungen der unterschiedlichen Materialqualitäten und die unterschiedlichen Arten von Prüfbescheinigungen werden in DIN-Vorschriften geregelt.
Auch Kunststoffe spielen eine wichtige Rolle im Anlagenbau, vor allem im Bereich der Dichtungstechnik. Für den Einsatz von Kunststoffen sind die Regelungen aus dem Bereich der Lebensmittelgesetzgebung zu beachten. Für den europäischen Raum gibt es in der Verordnung (EU) Nr. 10/2011 eine verbindliche Positivliste zulässiger Ausgangsstoffe für die Kunststoffherstellung.
Schmiermittel zählen zu den Hilfsstoffen im Anlagenbau. Da der Kontakt mit den herzustellenden Produkten nicht völlig ausgeschlossen werden kann, werden an Schmierstoffe besonders hohe Anforderungen gestellt, z.B. physiologische Unbedenklichkeit und biologische Abbaubarkeit. In der pharmazeutischen Industrie dürfen nur registrierte und zertifizierte Schmierstoffe verwendet werden. Diese werden in einer Positivliste der FDA / NSF geführt.
Auch die regulatorischen Anforderungen an Dichtungsmaterialien richten sich großenteils nach der Lebensmittelgesetzgebung. Bei der Auswahl eines geeigneten Dichtungsmaterials sind Flexibilität und Lösungsmittelbeständigkeit wichtige Kriterien.

(Ruven Brandes)

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Kapitel 5 Pharmawasser

5.G Monitoring von Pharmawasser

Dieses Kapitel wurde überarbeitet und ergänzt, um den aktuellen Stand der Technik und die Übereinstimmung mit den regulatorischen und normativen Anforderungen sicherzustellen.

Wasser für pharmazeutische Zwecke muss die in den Arzneibüchern beschriebene Qualität aufweisen. Bei der Herstellung muss die geforderte Wasserqualität durch ein sogenanntes Monitoring sichergestellt werden. Darunter versteht man eine regelmäßige Durchführung von physikalischen Messungen und mikrobiologischen Untersuchungen.
Der Umfang der Instrumentierung zur Messung der physikalischen Parameter wird anhand einer Risikoanalyse festgelegt. Die Vorgehensweise bei Ausfall oder Störung eines Messgerätes muss ebenfalls über eine Risikoanalyse festgelegt werden und in einer SOP beschrieben sein.
Zur Sicherstellung der mikrobiologischen Qualität wird ein Monitoringplan erstellt, in dem Probenahmestellen, Untersuchungsfrequenzen sowie Warn- und Aktionslimits festgelegt werden. Außerdem sind dort Maßnahmen für den Fall einer Limitüberschreitung zu definieren. Die Daten sind regelmäßig auszuwerten und zu bewerten.
Die Probenahme erfolgt über reguläre Entnahmeventile oder spezielle Probenahmeventile, je nachdem, ob die Qualität des aufbereiteten Wassers oder die Qualität der Wasseranlage beurteilt werden soll. Bei der Lagerung der Proben sind bestimmte Zeiträume und Temperaturen einzuhalten, um das Ergebnis nicht zu verfälschen.
Zur Bestimmung der Gesamtkeimzahl wird die im Arzneibuch beschriebene Membranfiltration eingesetzt. Zur Bewertung der mikrobiologischen Qualität von Wasser ist der sonst übliche Interpretationsfaktor NICHT zulässig.
Auch für den Nachweis spezifizierter Mikroorganismen, wie Pseudomonas aeruginosa oder E. coli, liefert das Arzneibuch Methoden, die für das Wassermonitoring eingesetzt werden können.
Für den Nachweis von Endotoxinen in Wasser ist der BET verbindlich. Hier stehen lt. Arzneibuch mehrere Durchführungsmethoden zur Verfügung. Dazu gehören die kommerziell erhältlichen Testkits mit rekombinanten Faktoren.

(Ruven Brandes, Dr. Michael Rieth, Fritz Röder, Dr. Hanfried Seyfarth)

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Kapitel 12 Sterilproduktion

12.E Aseptische Herstellung

Dieses Kapitel wurde überarbeitet und ergänzt, um den aktuellen Stand der Technik und die Übereinstimmung mit den regulatorischen und normativen Anforderungen sicherzustellen.

Die Überarbeitung des Anhangs 1 des EU-GMP-Leitfadens hat zu einer relevanten Erweiterung der Vorgaben bzw. zu einer Präzisierung bereits etablierter Vorgaben geführt. Die aseptische Fertigung steriler Arzneimittel bleibt dabei eine Methode, die als letzte Möglichkeit zur Anwendung kommt, wenn alle Möglichkeiten zur Sterilisation im Endbehältnis ausgeschlossen sind. Sterile Arzneimittel sollen mit Blick auf die Sterilisierbarkeit im Endbehältnis entwickelt werden.
Die grundlegenden Anforderungen an die Herstellung steriler Arzneimittel unter Anwendung aseptischer Arbeitstechniken sind in zahlreichen Dokumenten nationaler und internationaler Behörden und Fachverbände beschrieben. Dabei stellt der revidierte Anhang 1 zum EU-GMP-Leitfaden das derzeit aktuellste Dokument dar. Der Anhang 1 ist für alle Länder verbindlich, die nach EU-GMP fertigen.
Die Durchführung aseptischer Arbeitsschritte und die Abfüllung sind in einem Bereich der Reinheitsklasse A durchzuführen, die mit verschiedenen technischen Systemen erreicht werden kann. Der Einsatz von RABS (Restricted Access Barrier Systems) und Isolatoren ist heute Stand der Technik. Beim Einsatz eines RABS muss die Umgebung einer Reinheitsklasse B entsprechen. Beim Einsatz eines Isolators wäre eine Umgebung der Klasse C (offener Isolator) oder D (geschlossener Isolator) ausreichend.
Während der aseptischen Herstellung muss die Qualität der Luft und der Oberflächen in den Herstellungsbereichen überwacht werden (Environmental Monitoring). In den Reinheitsklassen B und A ist zusätzlich ein Personalmonitoring vorgeschrieben. Die Monitoringdaten sind notwendig, um die durchgeführte aseptische Herstellung final beurteilen zu können und das Produkt freizugeben.
Das Personal gilt als hauptsächliche Quelle für eine Kontamination der Reinräume mit Mikroorganismen. Regelmäßige Schulungen sind daher ebenso erforderlich wie das Tragen angemessener Reinraumkleidung. Der Umkleideprozess und der Zutritt zu den Reinraumklassen B und A unterliegen einer besonderen Qualifizierung.
Die Sterilfiltration ist einer der wichtigsten Verfahrensschritte im Rahmen der aseptischen Herstellung steriler pharmazeutischer Produkte aus hitzelabilen Ausgangsstoffen. Im Gegensatz zu anderen Sterilisationsmethoden werden hierbei die Mikroorganismen nicht inaktiviert oder abgetötet, sondern entfernt. Wichtige Aspekte im Zusammenhang mit der Sterilfiltration sind die Qualifizierung des Filters, die Validierung des Filtrationsprozesses und die Durchführung von Filterintegritätstests. Sterilfilter müssen vor dem Einsatz sterilisiert werden. Nach Abfüllung einer Charge, spätestens nach einem Arbeitstag, sollte der Sterilfilter entsorgt werden. Bei kleinen Chargen kann eine Wiederverwendung als Vorfilter aus Kostengründen in Betracht gezogen werden, setzt aber eine entsprechende Validierung voraus.
Aseptische Prozesse sind vielfältig hinsichtlich ihrer Ausgestaltung. Einige grundlegende Aspekte der aseptischen Arbeitstechnik werden beschrieben.
Der aseptische Herstellungsprozess setzt sich aus mehreren, aufeinander aufbauenden Maßnahmen zusammen, die in ihrer Gesamtheit betrachtet werden müssen. Nur durch eine ganzheitliche Betrachtung kann die Sterilität des Produktes mit statistisch gesicherter Wahrscheinlichkeit beurteilt werden. Eine wesentliche Rolle spielt dabei die Aseptische Prozesssimulation (früher bezeichnet als Media Fill). Bei der APS wird das routinemäßige Herstellungsverfahren mit allen Herstellungsstufen durchlaufen und alle potenziellen Eingriffe und Worst-Case-Situationen berücksichtigt. Anstelle des Produktes wird ein Nährmedium abgefüllt. Alle verwertbaren Einheiten werden bebrütet, dabei darf in keiner Einheit ein Keimwachstum auftreten. Bei der APS handelt es sich somit um eine kontinuierliche Verifizierung, die in regelmäßigen Abständen zu wiederholen ist. Alle Mitarbeiter müssen mindestens an einer APS pro Jahr teilnehmen, um ihren Qualifizierungsstatus zu behalten.

(Raimund Brett)

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12.F Prüfung auf Sterilität

Dieses Kapitel wurde überarbeitet und ergänzt, um den aktuellen Stand der Technik und die Übereinstimmung mit den regulatorischen und normativen Anforderungen sicherzustellen.
Das bisherige Kapitel 12.F Gefriertrocknung entfällt.

Für eine umfangreiche Palette an Präparaten fordert das Europäische Arzneibuch Sterilität. Dies bedeutet jedoch nicht, dass man auf Sterilität prüfen muss. Für im Endbehältnis sterilisierte Zubereitungen ist auch eine parametrische Freigabe möglich. Die Verfahren zur parametrischen Freigabe müssen validiert sein.
Man kann davon ausgehen, dass umfassende Inprozesskontrollen eine größere Sicherheit für die Übereinstimmung des Produktes mit den Spezifikationen bieten als die Prüfung der Fertigprodukte selbst. Die parametrische Freigabe ist damit dem klassischen Sterilitätstest durchaus überlegen. Die Durchführung muss allerdings vorgängig von den Behörden genehmigt werden. Für den Verzicht auf die Prüfung der Sterilität müssen validierte Sterilisationsbedingungen erfüllt sein. Die parametrische Freigabe wird nur genehmigt, wenn das Produkt im verschlossenen Endbehältnis mit Methoden des Europäischen Arzneibuchs sterilisiert wird. Außerdem ist die Umstellung auf die parametrische Freigabe mit erheblichen technischen und formalen Anforderungen verbunden. Es ist in jedem Fall nicht möglich, wieder auf den Sterilitätstest zurückzugreifen, falls bei der parametrischen Freigabe Probleme auftreten.
Hat man sich zur Sterilitätsprüfung entschlossen, so muss man den Vorgaben des Arzneibuchs folgen. Dabei sind neben der reinen Testdurchführung entsprechende testbegleitende Untersuchungen erforderlich. Die Prüfung auf Sterilität muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen. Dazu empfiehlt sich der Einsatz von Isolatoren mit personenfreier und sterilisierter Umgebung. Die Arbeitsbedingungen sind durch entsprechende Umgebungskontrollen zu überwachen. Das Arzneibuch verlangt testbegleitende Negativkontrollen zum Nachweis der aseptischen Arbeitstechnik.
Wichtig ist es, vor der Anwendung des Steriltests eine substanz- bzw. präparatespezifische Validierung durchzuführen. Die Steriltestmethoden als solche können als validiert angesehen werden.
Alternative, schnellere Steriltests (Rapid Sterility Test) sind kommerziell erhältlich und ermöglichen es, die Nachteile der Tests auf Sterilität gemäß Arzneibuch (lange Inkubationszeiten, subjektive visuelle Prüfung) zu umgehen.

(Dr. Michael Rieth, Dr. Hanfried Seyfarth)

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Kapitel 16 Lagerung und Transport

16.H Regulatorische Anforderungen an den Pharmatransport

Dieses Kapitel wurde aktualisiert und neu gestaltet.

Das Thema Transport von Arzneimitteln wird in zahlreichen nationalen und internationalen Regelwerken adressiert, jedoch gibt es derzeit kein Dokument, das alle kritischen Aspekte aufgreift. Auch sind die Vorgaben oft sehr allgemein gehalten. Die individuelle Ausgestaltung auf Basis der jeweiligen Produkte und des tatsächlichen Umfangs der Tätigkeiten obliegt den am Transport beteiligten Unternehmen.
Aus den EU-GDP-Leitlinien lässt sich entnehmen, dass klassische Elemente eines QS-Systems wie Schulung, Abweichungs- und Änderungsmanagement, CAPA, Qualifizierung und Validierung auch im Bereich des Pharmatransports eine wichtige Rolle spielen.
Ein Großhändler, der Arzneimittel beschafft, lagert, abgibt und ggf. auch selbst transportiert, muss über eine Erlaubnis für den Großhandel verfügen. Dafür muss ein Nachweis der räumlichen und personellen Voraussetzungen erbracht werden. Dazu gehört auch die Benennung einer verantwortlichen Person. Im Zuge der Erteilung der Erlaubnis wird überprüft, ob die Anforderungen der EU-GDP-Leitlinie eingehalten werden.
Eine umfassende Dokumentation bildet die Basis für die Transparenz und Nachvollziehbarkeit der durchgeführten Tätigkeiten und ist damit ein wichtiger Bestandteil des Qualitätssicherungssystems. Zur Überprüfung des Qualitätssicherungssystems sind regelmäßige Selbstinspektionen durchzuführen.
Die EU-GDP-Leitlinien formulieren auch Anforderungen an Räumlichkeiten, Ausrüstung und Betrieb. Ein weiteres wichtiges Thema ist der Umgang mit Produkten, die mutmaßlich nicht (mehr) die geforderte Qualität aufweisen. Ausgelagerte Tätigkeiten spielen auch beim Transport eine wichtige Rolle, sie müssen vertraglich geregelt werden.
Alle Anforderungen, die speziell den Transport betreffen, werden in einem eigenen Kapitel der Leitlinie ausführlich behandelt.
Die WHO fasst in ihrer 2020 veröffentlichten GSDP-Leitlinie aktuelle Anforderungen an die Lagerung und den Transport von “medical products“ zusammen und versucht dabei gleichzeitig, internationale Anforderungen zu harmonisieren. Diese Leitlinie enthält auch einen Anhang mit empfohlenen Grenzwerten für Lager- und damit auch Transporttemperaturen.

(Dr. Petra Rempe)

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GMP-Regularien

Kapitel E Regularien Deutschland

E.2 AMG – Arzneimittelgesetz: Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln

Das deutsche Arzneimittelgesetz (Kapitel E.2) ist aufgrund des Personengesellschaftsrechtsmodernisierungsgesetz (MoPeG) in den §§ 13 und 43 bezüglich der Formulierungen zu Vereinen und Personengesellschaften geändert worden. Die neue Fassung gilt seit dem 1. Januar 2024.

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Kapitel F Regularien Schweiz und Österreich

F.1.1 Bundesgesetz über Arzneimittel und Medizinprodukte (Heilmittelgesetz, HMG)

Das schweizerische Heilmittelgesetz ist durch das Bundesgesetz über die Krankenversicherung (Massnahmen zur Kostendämpfung – Paket 1b) in Artikel 14 Vereinfachte Zulassungsverfahren geändert worden. Bei Parallelimporten werden Vereinfachungen in Bezug auf die Kennzeichnung und die Arzneimittelinformation vorgesehen. In der Umsetzung wurde die Verordnung des Schweizerischen Heilmittelinstituts über die vereinfachte Zulassung von Arzneimitteln und die Zulassung von Arzneimitteln im Meldeverfahren (VAZV, SR 812.212.23) revidiert. Die neuen Bestimmungen sind am 1. Januar 2024 in Kraft getreten.

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F.1.2 Verordnung über die Bewilligungen im Arzneimittelbereich (Arzneimittel-Bewilligungsverordnung, AMBV)

Die schweizerische Arzneimittel-Bewilligungsverordnung ist durch einige Regularien geändert worden. Unter anderem gab es Änderungen durch die Datenschutzverordnung (AMBV) zur Bearbeitung von Personendaten durch Vollzugsbehörden und die Verordnung über Anpassungen an das neue Tierarzneimittelrecht.

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F.1.3 Medizinprodukteverordnung (MepV)

Die Medizinprodukteverordnung (MepV) ist im Zusammenhang mit der Verordnung (EU) 2023/607 zur Verlängerung der Übergangsfristen geändert worden. Die in der EU-MDR und MepV bisher vorgesehene Übergangsfrist für das Inverkehrbringen von Produkten nach dem alten Recht würde am 26. Mai 2024 ablaufen. Ab diesem Zeitpunkt hätten Medizinprodukte nur noch nach den neuen Vorschriften in Verkehr gebracht werden können. Die Gültigkeit von altrechtlichen Bescheinigungen sowie die Möglichkeit des Inverkehrbringens von Produkten aufgrund solcher Bescheinigungen wird bis Ende 2027 bzw. 2028 verlängert. Die Dauer der Verlängerung ist von der Risikoklasse der betreffenden Medizinprodukte abhängig. Die Verlängerung ist an bestimmte Voraussetzungen geknüpft, dies um sicherzustellen, dass der zusätzlich gewährte Zeitraum nur für Produkte gilt, die sicher sind und für die die Hersteller bereits bestimmte Schritte im Hinblick auf die Einhaltung der EU-MDR unternommen haben.
Zusätzlich gab es Änderungen im Zusammenhang mit der Durchführungsverordnung (EU) 2022/2346 und der Durchführungsverordnung (EU) 2022/2347 der Kommission vom 1. Dezember 2022 (Produktgruppen ohne medizinische Zweckbestimmung). Neben den Medizinprodukten und deren Zubehör erstreckt sich der Geltungsbereich der EU-MDR, gleich wie die MepV, auch auf Produktgruppen ohne medizinische Zweckbestimmung gemäss Artikel1 Absatz 2 EU-MDR (Art. 1 Abs. 1 Bst. b MepV). In der Durchführungsverordnung (EU) 2022/2346 werden die gemeinsamen Spezifikationen für die Produktgruppen ohne medizinische Zweckbestimmung sowie deren Übergangsfristen festgelegt. Mit der Bezeichnung und Veröffentlichung der gemeinsamen Spezifikationen im Bundesblatt durch die Swissmedic (Art. 45 Abs. 4 HMG) einerseits und der Angleichung der Übergangsbestimmungen für Produktgruppen ohne medizinische Zweckbestimmung sowie der Aufnahme der Neuklassifizierung von Gruppen bestimmter aktiver Produkte ohne medizinische Zweckbestimmung in der MepV andererseits werden die schweizerischen Regelungen an diejenigen der Durchführungsverordnungen (EU) 2022/2346 und 2022/2347 angeglichen.

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F.1.4 Verordnung über In-vitro-Diagnostika (IvDV)

Im Zusammenhang mit der Verordnung (EU) 2023/607 vom 15. März 2023 wurde das sogenannte „sell-off“ Datum (Abverkaufsfrist) in der IvDV gestrichen. Produkte, die in Verkehr gebracht werden, dürfen, unter Vorbehalt des auf dem Produkt angegebenen Verfallsdatums, unbefristet weiter auf dem Markt bereitgestellt werden oder in Betrieb genommen werden. Durch diese Massnahme wird eine unnötige Entsorgung von sicheren Medizinprodukten, welche bereits auf dem Markt sind, aber noch nicht bei den Endanwenderinnen und -anwendern, verhindert.

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Kapitel G Regularien Europa

G.9 Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products

Mit der Revision 20 vom 15. Januar 2024 werden Q&A 3 und Q&A 10 geändert, um Leitlinien für den Umgang mit nicht mutagenen Nitrosamin-Verunreinigungen aufzunehmen. Darüber hinaus wurde Q&A 9 aktualisiert hinsichtlich der Anforderungen an die Empfindlichkeit von Analysemethoden. In Q&A 10 wurden Akzeptanzfristen für Ames-Tests, die noch nicht dem „Enhanced Ames Test (EAT)“-Approach entsprechen, ergänzt.

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Kapitel H EU-GMP-Leitfaden

H.7 Compilation of Union Procedures on Inspections and Exchange of Information

Revision 19, Juni 2023: Mit der Revision 19 wurden Änderungen aufgrund des Inkrafttretens der Verordnung (EU) 2019/6 über Tierarzneimittel und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/82/EG und der Verordnung (EU) 2019/5 zur Änderung der Verordnung (EG) Nr. 726/2004 zur Festlegung von Gemeinschaftsverfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur eingeführt.
Ein neues Verfahren wurde hinzugefügt: EU/EWR-Programm zur Aufrechterhaltung der Gleichwertigkeit bei der Überwachung der Einhaltung der Guten Herstellungspraxis (GMP) durch pharmazeutische Unternehmen.
Revision 19.1, September 2023: Geringfügige Änderungen wurden vorgenommen, um die aufgehobene Richtlinie 2003/94/EG zu entfernen, und es wurden weitere kleinere redaktionelle Änderungen durchgeführt.

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Kapitel J ICH-Leitlinien

J.2 ICH Q2(R2) Validation of Analytical Procedures

Die überarbeitete Leitlinie ICH Q2(R2) hat am 1. November 2023 Schritt 4 des ICH-Prozesses erreicht.
Die Überarbeitung von ICH Q2(R1) betrifft Validierungsgrundsätze, die die analytische Verwendung von spektroskopischen oder spektrometrischen Daten (z.B. NIR, Raman, NMR oder MS) abdecken, von denen einige häufig multivariate statistische Analysen erfordern. Die Leitlinie bietet weiterhin einen allgemeinen Rahmen für die Prinzipien der Validierung von Prüfverfahren, die auf Produkte anwendbar sind, die hauptsächlich in den Anwendungsbereich von ICH Q6A und Q6B fallen. Die Leitlinien ICH Q2(R2) und Q14 sollen die Leitlinien ICH Q8 bis Q12 sowie ICH Q13 für die kontinuierliche Herstellung ergänzen.

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J.5.A ICH Q5A(R2) Viral Safety Evaluation of Biotechnology Products Derived From Cell Lines of Human or Animal Origin

Die ICH Q5A-Leitlinie hat am 1. November 2023 Schritt 4 des ICH-Prozesses erreicht.
In der Überarbeitung werden die wichtigsten Grundsätze der ursprünglichen Leitlinie beibehalten und zusätzliche Empfehlungen zu den etablierten und ergänzenden Ansätzen zur Kontrolle der potenziellen viralen Kontamination biotechnologischer Produkte gegeben. Außerdem wird die Bewertung der viralen Sicherheit biotechnologischer Produkte, einschließlich der viralen Freigabe und Prüfung, beschrieben und es wird dargelegt, welche Daten in den Zulassungsanträgen für diese Produkte vorgelegt werden sollten.

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J.14 ICH Q14 Analytical Procedure Development

Die neue Q14-Leitlinie hat am 1. November 2023 Schritt 4 des ICH-Prozesses erreicht.
Die Leitlinie harmonisiert die wissenschaftlichen Ansätze der analytischen Verfahrensentwicklung und liefert die Grundsätze für die Beschreibung des Prozesses der analytischen Verfahrensentwicklung. Diese neue Leitlinie soll die Kommunikation zwischen Industrie und Aufsichtsbehörden verbessern und eine effizientere, wissenschaftlich fundierte und risikobasierte Zulassung sowie das Änderungsmanagement von Prüfverfahren nach der Zulassung erleichtern.

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