14.06.2022

GMP-BERATER AL 2/2022

 

Nachstehend finden Sie eine Auflistung und kurze Zusammenfassungen der neuen und aktualisierten Kapitel.

Allgemeines

NEU +++ NEU +++ NEU

Ihre Fragen an die Redaktion und unsere Antworten zu folgenden Kapiteln:

GMP Praxiswissen

Kapitel 2 Personal

  • 2.D Anforderungen an die Personalhygiene

Kapitel 3 Räume

  • 3.A Anforderungen an Räume aus Behördensicht

Kapitel 9 Computergestützte Systeme

  • 9.E Qualifizierung und Validierung computergestützter Systeme

Kapitel 20 GMP für Wirkstoffe

  • 20.D GMP-Konformitätsnachweis für Wirkstoffe
  • 20.G Biotechnologische Wirktoffe

GMP Regularien

Kapitel C Verfahrensanweisungen der ZLG

  • C.5 Verfahrensanweisung 07110806: Erstellung und Format von Inspektionsberichten über GMP‑Inspektionen

Kapitel E Regularien Deutschland

  • E.2 AMG – Arzneimittelgesetz: Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln
  • E.3 Gesetz zur Durchführung unionsrechtlicher Vorschriften betreffend Medizinprodukte (Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz – MPDG)

Kapitel F Regularien Schweiz und Österreich

  • F.1.1 Bundesgesetz über Arzneimittel und Medizinprodukte (Heilmittelgesetz, HMG)

Kapitel G Regularien Europa

  • G.3.2 Verordnung (EU) 2017/746 über In-vitro-Diagnostika (EU IVDR)

Kapitel H EU-GMP-Leitfaden

  • H.4.13 Anhang 13: Ausführliche Leitlinien der Kommission für die Gute Herstellungspraxis für Prüfpräparate zur Anwendung beim Menschen gemäß Artikel 63 Absatz 1 Unterabsatz 2 der Verordnung (EU) Nr.536/2014
  • H.4.21 Anhang 21: Einfuhr von Arzneimitteln

Kapitel I Gesetze und Richtlinien USA

  • I.1.1 21 CFR 210 Aktuelle Gute Herstellungspraxis für Herstellung, Weiterverarbeitung, Verpackung oder Lagerung von Arzneimitteln; Allgemeines
  • I.1.2 21 CFR 211 Aktuelle Gute Herstellungspraxis für Fertigarzneimittel
  • I.1.3 21 CFR 11 Elektronische Dokumente; Elektronische Unterschriften
  • I.1.4 21 CFR 820 Regelwerk zum Qualitätssystem
  • I.1.5 21 CFR 4 Regelungen für Kombinationsprodukte

GMP Praxiswissen

Kapitel 2 Personal

2.D Anforderungen an die Personalhygiene

Das Kapitel „Gesundheitsüberwachung und Arbeitsschutz“ wurde inhaltlich neu konzipiert und trägt nun den Titel „Anforderungen an die Personalhygiene“. Es vermittelt einen Überblick über die regulatorischen Anforderungen an Hygieneprogramme, Personaluntersuchungen, Bekleidung und Verhalten am Arbeitsplatz.
Hygieneprogramme umfassen Vorkehrungen für Personaluntersuchungen, angemessene Bekleidung in den jeweiligen Produktionsbereichen und Verhaltensvorschriften für die Mitarbeiter am Arbeitsplatz. Die Regelungen dienen einerseits dem Gesundheitsschutz der Beschäftigten vor Risiken seitens der Produktion. Andererseits soll dadurch auch ein Produktschutz vor Kontaminationen seitens der Beschäftigten gewährleistet werden.
Personaluntersuchungen haben unterschiedliche Zielsetzungen: Die Einstellungsuntersuchung dient der Überprüfung, ob eine Person für die Ausübung GMP-relevanter Tätigkeiten geeignet ist. Durch eine Meldepflicht wird sichergestellt, dass die Qualität der Produkte nicht durch Erkrankungen des Personals beeinträchtigt wird. Daneben gibt es arbeitsmedizinische Vorsorgeuntersuchungen.
Im gesamten Herstellungsbereich muss Schutzkleidung getragen werden. Sie schützt das Personal vor Kontaminationen durch das Produkt und das Produkt vor Kontaminationen durch den Menschen. Bei der Auswahl sind Funktionalität und Tragekomfort gleichermaßen zu beachten. Die Umkleideprozeduren müssen in SOPs beschrieben und geschult werden.
Auch das Verhalten am Arbeitsplatz soll so ausgerichtet sein, dass sowohl die Sicherheit des Personals als auch die Qualität des Produktes gewährleistet sind. In diesem Zusammenhang spielen Schulungen und Wirksamkeitskontrollen eine wichtige Rolle.
Dr. Michael Hiob

Kapitel 3 Räume

3.A Anforderungen an Räume aus Behördensicht

Dieses Kapitel wurde aktualisiert mit Blick auf relevante Regularien und den Stand der Technik. Alle Zitate aus den Regelwerken sind nun übersichtlich aufbereitet, außerdem finden Sie viele wichtige Tipps und Informationen rund um das Thema Räume.
Betriebsräume müssen einen ordnungsgemäßen Betrieb gewährleisten. Dies betrifft insbesondere die einwandfreie Herstellung, Prüfung, Lagerung, Verpackung und das Inverkehrbringen der Arzneimittel. Die Anforderungen im Einzelnen hängen von Art und Umfang der Produktion ab.
Der ordnungsgemäße Zustand der Betriebsräume unterliegt der regelmäßigen Kontrolle durch die zuständige GMP-Überwachungsbehörde. Bei der Betriebsbegehung wird auf Betriebshygiene, Kennzeichnung, Lagerungsbedingungen sowie Personal- und Materialflüsse geachtet. Die für Räume wesentlichen Versorgungssysteme werden bei der Betriebsbegehung regelmäßig mit betrachtet. Angaben zu Betriebsräumen und Versorgungssystemen sind Bestandteil der Firmenbeschreibung, die der Überwachungsbehörde zur Inspektionsvorbereitung zur Verfügung gestellt wird.
Für die Planung von Räumen sollte ein Lastenheft erstellt werden. Bei Planung und Durchführung sind viele gesetzliche Auflagen zu beachten. Es ist daher wichtig, alle Entscheidungsträger rechtzeitig in das Projekt einzubeziehen. Eine Herausforderung stellt das sogenannte Bauen im Bestand dar. Hier spielt das Risikomanagement aufgrund der hohen Kontaminationsgefahr eine besondere Rolle.
Zur Vermeidung von Kreuzkontaminationen können sowohl technische als auch organisatorische Maßnahmen ergriffen werden. Dabei liegt der Schwerpunkt auf der Prävention.
Die Eignung eines Raumes für den beabsichtigten Zweck muss vor Inbetriebnahme durch eine Qualifizierung nachgewiesen werden. Die Anforderungen ergeben sich aus dem Lasten- und Pflichtenheft sowie dem Raumbuch.
Damit die Räume sich auch im laufenden Betrieb in einem ordnungsgemäßen baulichen Zustand befinden, müssen sie regelmäßig instandgehalten und gereinigt werden.
Dr. Michael Hiob

Kapitel 9 Computergestützte Systeme

9.E Qualifizierung und Validierung computergestützter Systeme

Dieses Kapitel wurde komplett neu verfasst.
Verifizierung, Qualifizierung und Validierung sind Begriffe, die in vielen GxP-relevanten Kontexten verwendet werden. Interessanterweise sind Definitionen dieser Begriffe für den Anwendungsfall „Computergestützte Systeme“ in den GxP-Regularien nicht immer zu finden. Hier müssen eigene, kontextbezogene Definitionen abgeleitet werden:

  • Die Verifizierung ist ein dokumentierter Nachweis, dass die Entwicklung eines computergestützten Systems mit den zuvor spezifizierten Anforderungen übereinstimmt.
  • Die Qualifizierung ist der dokumentierte Nachweis, dass das zu qualifizierende computergestützte System für die spezifizierten Aufgaben in der Infrastruktur des Unternehmens geeignet ist.
  • Die Validierung ist der dokumentierte Nachweis, dass das zu validierende computergestützte System die Anforderungen für den spezifizierten Zweck im operativen Geschäft, mit der spezifizierten Zuverlässigkeit, und unter den spezifizierten Bedingungen (Umwelt, Prozesse, Personen) erfüllt.

Der Qualifizierungs- und Validierungsmasterplan enthält Angaben zu Validierungspolitik, Verantwortlichkeiten, Risikomanagement, Inventarisierung, Entwicklung von Akzeptanzkriterien, Umgang mit Änderungen und Lebenszykluskonzept. Der Masterplan sollte auch Dokumentationsvorlagen beinhalten.
Voraussetzung für die Validierung ist eine Bestandsaufnahme (Inventarisierung) der Hard- und Software. Sinnvollerweise wird hierzu eine Validierungsmatrix angelegt.
Der Systemlebenszyklus umfasst die Konzeptions-, Projekt-, Betriebs- und Abkündigungsphase. Die Validierungsaktivitäten erstrecken sich auf die ersten beiden Phasen des Lebenszyklus und werden in diesem Kapitel detailliert beschrieben. Die Rückverfolgbarkeit aller Validierungsaktivitäten muss über den gesamten Systemlebenszyklus gewährleistet sein. Dies kann durch eine Traceability Matrix sichergestellt werden.
Den Abschluss der Validierung bildet der Validierungsbericht, gefolgt von der formalen Freigabe und Übergabe des computergestützten Systems in die Betriebsphase.
Nicht nur die Validierung selbst, sondern auch die Übergabe sind sorgfältig zu planen und zu dokumentieren. Hierzu gehören die Erstellung eines Transition Plans, wichtiger Vorgabedokumente für den Betreiber und die Schulung der Anwender.
Dr. Dennis Sandkühler

Kapitel 20 GMP für Wirkstoffe

20.D GMP-Konformitätsnachweis für Wirkstoffe

Das Kapitel „GMP-Zertifikate“ wurde inhaltlich neu gestaltet und trägt nun den Titel „GMP-Konformitätsnachweis für Wirkstoffe“. Beleuchtet wird das komplexe Thema des Wirkstoffimports mit allen dazu erforderlichen Nachweisdokumenten, Anzeige- und Erlaubnispflichten.
Europäische Arzneimittelhersteller sind verpflichtet, als Ausgangsstoffe nur Wirkstoffe zu verwenden, die in Übereinstimmung mit den EU-GMP-Anforderungen hergestellt wurden. Diesen Nachweis erbringen EU-GMP-Zertifikate, GMP-Zertifikate von Behörden aus Drittstaaten mit einem Abkommen über die gegenseitige Anerkennung (MRA und ACAA) und Written Confirmations von Behörden aus Drittstaaten.
EU-GMP-Zertifikate bescheinigen die GMP-Konformität eines Herstellers für die gelisteten Herstellungstätigkeiten zum Zeitpunkt einer behördlichen Inspektion. Sie werden von EU-Überwachungsbehörden innerhalb von 90 Tagen nach einer Inspektion des Wirkstoffherstellers ausgestellt und in der europäischen Datenbank EudraGMDP eingetragen. Sie sind in der Regel drei Jahre gültig.
Ein GMP-Zertifikat eines MRA- oder ACAA-Partnerstaates ist gleichwertig mit einem EU-GMP-Zertifikat und kann dieses ersetzen.
Eine Written Confirmation ist für alle Wirkstoffe aus Drittstaaten vorzulegen, auch für solche, deren Hersteller ein aktuelles EU-GMP-Zertifikat bzw. MRA- oder ACAA-GMP-Zertifikat besitzt.
In Deutschland werden an Wirkstoffe menschlicher, tierischer, mikrobieller Herkunft und an gentechnisch hergestellte Wirkstoffe höhere Anforderungen gestellt als an chemisch-synthetische oder pflanzliche. Neben einer Herstellungs-/Einfuhrerlaubnis ist für die Einfuhr von diesen Wirkstoffen ein EU-GMP-Zertifikat bzw. ein GMP-Zertifikat eines MRA-/ACAA-Partnerstaats zwingend erforderlich.
GMP-Zertifikate von Akkreditierungsstellen oder Beratungsfirmen besitzen keine offizielle Gültigkeit.
GMP-Zertifikate, die von anderen Drittstaaten, der WHO oder sogar von Akkreditierungsstellen oder Beratern ausgestellt werden, sind in der EU nicht als GMP-Nachweis anerkannt.
Dr. Sabine Paris

20.G Biotechnologische Wirkstoffe

Dieses Kapitel wurde aktualisiert im Hinblick auf die zugrunde liegenden Regularien. Im Fokus stand dabei die Revision des Annex 2 zum EU-GMP-Leitfaden.

Das Kapitel „Biotechnologische Wirkstoffe“ umfasst eine Vielzahl zusätzlich zu beachtender, regulatorischer Anforderungen zur GMP-gerechten Herstellung dieser Produkte. Diese sind zum Teil – aufgrund anderweitig zu beachtender Vorgaben – nicht immer GMP-spezifisch, da hier gerade beim Umgang mit lebenden, teilweise pathogenen Organismen, Zellen, Geweben oder infektiösen Materialien nicht nur produkt-, sondern auch mitarbeiter- oder umgebungsprotektive Regelungen zur Geltung kommen.
Die Vielfalt an unterschiedlichen Produkten und den damit verbundenen Herstellungsprozessen ist deutlich größer als bei der klassischen Produktion von Wirkstoffen. Insbesondere die Herkunft und Beschaffenheit der dabei eingesetzten Ausgangs- und Rohstoffe ist oft spezifisch für das Produkt. Entsprechend unterschiedlich sind dann auch die anzuwendenden Kontrollen und Prüfungen dieser Materialien und natürlich auch die dadurch bestimmten Kontrollstrategien des diesbezüglichen Herstellungsprozesses.
Aus diesen Gründen ist es deutlich schwieriger, eine eindeutige Struktur und klare Gliederung der zur Anwendung kommenden Regularien zur GMP-gerechten Herstellung biotechnologischer Produkte zu erstellen. Vielmehr gilt es gerade in diesem Bereich, individuelle und produktspezifische Anforderungen an Ausgangs- und Rohstoffe, den Herstellungsprozess, die eingesetzten Anlagen und die zur Anwendung kommenden Kontrollstrategien zu definieren. Dem Qualitätsrisikomanagement kommt hierbei eine zentrale Bedeutung zu.
Dieses Kapitel soll dazu dienen, die für ein bestimmtes Produkt oder eine bestimmte Produktgruppe zu beachtenden spezifischen GMP-Anforderungen herauszufiltern, um diese dann mit den allgemeinen GMP-Vorgaben zu kombinieren.
Dr. Rainer Gnibl


GMP Regularien

Kapitel C Verfahrensanweisungen der ZLG

C.5 Verfahrensanweisung 07110806: Erstellung und Format von Inspektionsberichten über GMP‑Inspektionen

Diese Verfahrensanweisung regelt die Erstellung und die Form der Inspektionsberichte für GMP-Inspektionen durch die Inspektorate der Länder. Das Dokument wurde im Februar 2022 turnusgemäß revidiert. Es berücksichtigt die Änderungen aus der Revision 18 der von der Europäischen Kommission veröffentlichten Gemeinschaftsverfahren für Inspektionen und Informationsaustausch (Kapitel H.7). 

Kapitel E Regularien Deutschland

E.2 AMG – Arzneimittelgesetz: Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln

Das AMG wurde zum 26. Mai 2022 gemäß dem in Kraft getretenen Artikel 8 zur Änderung des Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetzes (MPDG) und weiterer Gesetze (BGBI. I S. 1087) angepasst. Berücksichtigt wird neu

  • das Inkrafttreten der europäischen IVDR über In-vitro-Diagnostika zum 26. Mai 2022, was wiederum zu den Änderungen im nationalen MPDG führte,
  • die Aufhebung der bisher geltenden Richtlinien 90/385/EWG über aktive implantierbare medizinische Geräte, 93/42/EWG über Medizinprodukte und der Richtlinie 98/79/EG über In-vitro-Diagnostika.

E.3 Gesetz zur Durchführung unionsrechtlicher Vorschriften betreffend Medizinprodukte (Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz – MPDG)

Für In-Vitro-Diagnostika galt in Deutschland bis einschließlich 25.05.2022 das Medizinproduktegesetz (MPG). Mit dem Inkrafttreten der europäischen In-vitro-Diagnostika-Verordnung (EU) 2017/746 (IVDR) zum 26. Mai 2022 wurde das MPG aufgehoben und vom neuen nationalen MPDG abgelöst. Mit dieser Aktualisierung erhalten Sie das MPDG mit Stand Mai 2022. Es berücksichtigt neu

  • das Inkrafttreten der IVDR und deren Übergangsfristen
  • den am 26.05.2022 in Kraft getretenen Artikel 3 des Medizinprodukte-EU-Anpassungsgesetzes (MPEUAnpG) zu klinischen Prüfungen und Leistungsstudien.

Kapitel F Regularien Schweiz und Österreich

F.1.1 Bundesgesetz über Arzneimittel und Medizinprodukte (Heilmittelgesetz, HMG)

Das HMG berücksichtigt neu die Verordnung über die Anpassung von Gesetzen infolge der Änderung der Bezeichnung der Eidgenössischen Zollverwaltung. Die Eidgenössische Zollverwaltung, EZV, wurde umbenannt in Bundesamt für Zoll- und Grenzsicherheit, BAZG.

Kapitel G Regularien Europa

G.3.2 Verordnung (EU) 2017/746 über In-Vitro-Diagnostika (EU IVDR)

Die Verordnung (EU) 2017/746 über In-Vitro-Diagnostika ist am 26. Mai 2022 in Kraft getreten. Damit entfallen die bis dahin gültigen Medizinprodukte-Richtlinien

  • Richtlinie über aktive implantierbare medizinische Geräte 90/385/EWG (AIMD)
  • Richtlinie über Medizinprodukte 93/42/EWG (MDD)
  • Richtlinie über In-vitro-Diagnostika 98/79/EG (IVDD).

Mit dem Inkrafttreten der IVDR sind die Daten für Übergangsfristen teilweise angepasst worden:

25. Mai 2022 – 26. Mai 2025
Bescheinigungen, die noch unter der IVDD ausgestellt wurden, können bis zum 26. Mai 2025 gültig bleiben; allerdings müssen alle Klasse-D-Produkte, die nach dem 26. Mai 2025 in Verkehr gebracht werden, vollständig mit der IVDR konform sein.

Mit dem 26. Mai 2026
Alle Produkte der Klasse C, die nach dem 26. Mai 2026 in Verkehr gebracht werden, müssen vollständig mit der IVDR konform sein.

26. Mai 2027
Alle Produkte der Klasse B und sterile Produkte der Klasse A, die nach dem 26. Mai 2027 in Verkehr gebracht werden, müssen vollständig mit der IVDR konform sein.

Weiter ohne Änderung gilt:
Ab 26. Mai 2022
Alle nicht sterilen Produkte der Klasse A, die nach dem 25. Mai 2022 in Verkehr gebracht werden, müssen vollständig mit der IVDR konform sein. Alle neu in Verkehr gebrachten Produkte müssen der IVDR entsprechen.

Kapitel H EU-GMP-Leitfaden

H.4.13 Anhang 13: Ausführliche Leitlinien der Kommission für die Gute Herstellungspraxis für Prüfpräparate zur Anwendung beim Menschen gemäß Artikel 63 Absatz 1 Unterabsatz 2 der Verordnung (EU) Nr.536/2014

Der Anhang 13 des EU-GMP-Leitfadens zu Prüfpräparaten wurde auf der Grundlage der EU-Verordnung Nr. 536/2014 zu klinischen Prüfungen (CTR) überarbeitet. Diese ist am 31. Januar 2022 in Kraft getreten. Artikel 63(1) der Verordnung (EU) Nr. 536/2014 machte eine Revision von Anhang 13 des EU-GMP-Leitfadens notwendig. Damit einher geht die Verfügbarkeit und volle Funktionalität des Informationssystems für klinische Prüfungen (CTIS), das als zentrale Anlaufstelle für die Einreichung und Bewertung von Daten zu klinischen Prüfungen in allen EU- und EWR-Ländern dient.
Die Revision bringt u.a. Änderungen im Bereich der Chargenfreigabe (Kapitel 8) mit sich und legt die Verantwortlichkeiten der sachkundigen Person (QP) bezüglich der Freigabe von IMPs neu fest. Gemäß Kapitel 8 muss die QP des Herstellers oder des Importeurs Chargen in Übereinstimmung mit der CTR (Artikel 62(1)) und gemäß den Grundsätzen von Anhang 16 des EU-GMP-Leitfadens zertifizieren. Danach erfolgt die „regulatorische“ Freigabe durch den Sponsor zur Verwendung in einer klinischen Prüfung.
Wir stellen Ihnen dieses Dokument mit einer deutschen Übersetzung der Fachredaktion zur Verfügung.

H.4.21 Anhang 21: Einfuhr von Arzneimitteln

Der neue Anhang 21 zur Einfuhr von Arzneimitteln ist am 21. Februar 2022 in finaler Version veröffentlicht worden und tritt zum 21. August 2022 in Kraft. Der 6-seitige Anhang zum EU-GMP-Leitfaden fasst die GMP-Anforderungen an Inhaber einer Herstellungs-/Einfuhrerlaubnis (Manufacturing Import Authorisation, MIA) von Human-, Prüf- und Tierarzneimitteln von außerhalb der EU/des EWR zusammen. Arzneimittel, die zur Ausfuhr in die EU/den EWR gelangen und weder in irgendeiner Form verarbeitet noch für das Inverkehrbringen in der EU/EWR-Markt freigegeben werden, fallen nicht darunter.
Sie erhalten dieses Dokument in Gegenüberstellung mit der deutschen Übersetzung unserer Fachredaktion.

Kapitel I Gesetze und Richtlinien USA

I.1 Code of Federal Regulations (CFR)

Der Code of Federal Regulations unterliegt einer jährlichen Revision. Mit dieser Aktualisierung des GMP BERATERs haben wir die folgenden 21 CFRs mit Stand vom 1. April 2022 überprüft:

  • I.1.3 21 CFR 11 Elektronische Dokumente; Elektronische Unterschriften
    Der Abschnitt „Anwendungsbereich“ wurde um den Unterpunkt (p) ergänzt, in dem erläutert wird, welche Arten von Aufzeichnungen unter den 21 CFR 11 fallen. Der Verweis bezieht sich auf Unterkapitel R des 21 CFR 1: Laborakkreditierung für Analysen von Lebensmitteln.

Die folgenden CFRs wurden ohne inhaltliche Änderungen aufdatiert:

  • I.1.1 21 CFR 210 Aktuelle Gute Herstellungspraxis für Herstellung, Weiterverarbeitung, Verpackung oder Lagerung von Arzneimitteln; Allgemeines
  • I.1.2 21 CFR 211 Aktuelle Gute Herstellungspraxis für Fertigarzneimittel
  • I.1.4 21 CFR 820 Regelwerk zum Qualitätssystem
  • I.1.5 21 CFR 4 Regelungen für Kombinationsprodukte