GMP-BERATER AL 2/2023
GMP Praxiswissen
Kapitel 1 Qualitätsmanagementsysteme
Abweichungsmanagement, Fehler-Ursachenanalyse und die Festlegung von Korrektur- und Vorbeugemaßnahmen sind eng ineinander verzahnte Prozesse im QM-System.
Dr. Christian Gausepohl hat das Kapitel 1.F Management von Korrektur- und Vorbeugemaßnahmen (CAPA-Management) neu verfasst. In diesem Zusammenhang wurde auch das Kapitel 1.E Abweichungsmanagement überarbeitet, um die Schnittstellen zwischen beiden Systemen besser darzustellen.
In Kapitel 1.E haben wir Praxisbeispiele zur Abweichungsbearbeitung zusammengestellt.
In Kapitel 1.F finden Sie eine Muster-SOP zum CAPA-Management.
1.E Abweichungsmanagement
Für den Begriff „Abweichung“ gibt es keine allgemein gültige Definition. Daher muss jedes Unternehmen selbst festlegen, was unter Abweichungen verstanden wird. Auch die Organisationsformen und Verantwortlichkeiten innerhalb des Abweichungsmanagements werden unternehmensspezifisch festgelegt.
Abweichungen müssen erfasst und untersucht werden. Bei der Untersuchung müssen die zugrunde liegenden Ursachen ermittelt werden, um sinnvolle und effektive CAPA-Maßnahmen definieren zu können. Die Maßnahmen werden im Fehleruntersuchungsbericht dokumentiert.
Die systematische Bearbeitung von Abweichungen unterliegt einem mehrstufigen Prozess. Grundsätzlich ist darauf zu achten, dass die ermittelten Daten und Zusammenhänge möglichst strukturiert und detailliert dokumentiert werden. Dies ermöglicht auch nach längerer Zeit das Nachvollziehen der Bewertungen sowie der zugrundeliegenden Überlegungen. Die besondere Herausforderung bei der Bearbeitung von Abweichungen besteht darin, sich nicht mit vorschnellen Erklärungen (z.B. „menschlicher Fehler“) zufrieden zu geben, sondern die wirklichen Ursachen zu erforschen. Dadurch werden unter Umständen sensible Bereiche wie Qualitätsbewusstsein und Fehlerkultur des Einzelnen, aber auch der Organisation als Ganzes berührt. Dies kann durchaus zu Konflikten führen.
Das Abweichungsmanagement ist ein wichtiger Teil des Pharmazeutischen Qualitätssystems, für dessen Vorhandensein und Wirksamkeit letztendlich die Geschäftsführung verantwortlich ist. Die Verantwortungsträger im pharmazeutischen Unternehmen, z.B. die Leitung der Herstellung und der Qualitätskontrolle sowie die Sachkundige Person (QP), nehmen dabei eine wichtige Rolle ein. Häufig wird das Abweichungsmanagement über die Qualitätssicherung als Systemeigner verwaltet.
Zu den besonderen Herausforderungen im Umgang mit Abweichungen zählt auch die Chargenfreigabe. Für die Freigabebewertung durch die Sachkundige Person müssen die Abweichungen abgeschlossen sein und bestimmte Anforderungen erfüllen. Der Entscheidungsspielraum bei der Freigabe einer Charge mit einer Abweichung ist in Annex 16 definiert und berücksichtigt spezifische Kriterien.
Abweichungsmanagement hat einen direkten Bezug zum Risikomanagementsystem und führt zu einer wiederholten Überprüfung der etablierten Risikobeurteilungen. Das Abweichungsmanagement hat außerdem Schnittstellen zu anderen Elementen des Qualitätsmanagements wie CAPA, PQR oder Management Review.
Die Bearbeitung einer Abweichung, die Durchführung einer Ursachenermittlung und die Erstellung eines Abweichungsberichts werden anhand von Fallbeispielen ausführlich erläutert.
(Dr. Christian Gausepohl)
1.F Management von Korrektur- und Vorbeugemaßnahmen (CAPA-Management)
Hinter dem Begriff CAPA (Corrective Action and Preventive Action) verbirgt sich der Prozess zum Umgang mit Fehlern und Schwächen mit dem Ziel, diese systematisch zu vermeiden. Dieser Prozess ist ein wichtiger Teil des pharmazeutischen Qualitätssystems (PQS).
Anforderungen an das CAPA-Management finden sich in allen relevanten GMP-Regularien. Der ICH Q10 „Pharmazeutisches Qualitätssystem“ nimmt insbesondere Bezug auf den Produktlebenszyklus.
Die Arten von Maßnahmen umfassen Korrekturen, Korrekturmaßnahmen und Vorbeugemaßnahmen. Während Korrekturen den eigentlichen Fehler beseitigen, sollen die Korrekturmaßnahmen die Fehlerursache eliminieren. Beide Maßnahmenarten beziehen sich also auf bestehende Fehler. Vorbeugemaßnahmen haben das Vermeiden von potenziellen Fehlern als Ziel.
Das CAPA-Management hat einen direkten Bezug zum Risikomanagementsystem und Schnittstellen zu allen Systemen, in denen Nichtkonformitäten auftreten. Eine hohe Qualität der Ursachenermittlung ermöglicht die Festlegung der geeigneten Korrekturmaßnahmen. Weitere wesentliche Elemente sind die Effektivitätsprüfung und die periodische Überwachung des CAPA-Managements durch die Geschäftsführung mit dem Ziel der kontinuierlichen Verbesserung.
CAPA-Systeme können autonom, integriert oder Teil eines EQMS sein. Das CAPA-Management ist ein wesentlicher Teil des Pharmazeutischen Qualitätssystems, für das die Geschäftsführung verantwortlich ist. In diesem zentralen System haben die Leitungen der Herstellung und der Qualitätskontrolle sowie die Sachkundige Person eine wichtige Rolle. Die Qualitätssicherung fungiert meist als Systemeigner für das CAPA-Management.
Zur regelmäßigen Überwachung des CAPA-Managements werden Kennzahlen (KPIs) verwendet, die Auskunft über die Leistungsfähigkeit des CAPA-Managements geben.
(Dr. Christian Gausepohl)
Kapitel 5 Pharmawasser
5.C Verteilung und Lagerung von Pharmawasser
Das Kapitel wurde einem Review unterzogen. Änderungen betreffen ausschließlich das Kapitel 5.C.4.10 Normen.
5.E Betrieb und Instandhaltung von Wassersystemen
In Kapitel 5.E.2 Regulatorische Anforderungen an den Betrieb einer Wasseranlage werden u.a. Anforderungen aus dem Anhang1 zum EU-GMP-Leitfaden zitiert (Abbildung 5.E-2).
Bis zum Inkrafttreten des revidierten Anhangs 1 am 25. August 2023 gilt noch der bisherige Anhang 1. Aus diesem Grund stellen wir Ihnen in der Online-Version übergangsweise die relevanten Anforderungen aus beiden Versionen zur Verfügung.
5.G Monitoring von Pharmawasser
In diesem Kapitel wurden Anpassungen an den revidierten Anhang 1 vorgenommen. Die Änderungen betreffen ausschließlich Kapitel 5.G.3.1 Gesetzliche Anforderungen und Kapitel 5.G.3.2 Monitoringplan.
Kapitel 12 Sterilproduktion
12.B Kontaminationskontrollstrategie | Contamination Control Strategy (CCS)
Kaum ein Begriff wird im Zusammenhang mit dem revidierten Anhang1 zur Herstellung steriler Arzneimittel so häufig genannt wie die Kontaminationskontrollstrategie (CCS).
Sie soll als ganzheitliches Konzept bereits vorhandene Elemente zur Begrenzung und Kontrolle partikulärer und mikrobieller Verunreinigungen neu ordnen und auf das Fundament des Qualitätsrisikomanagements stellen. Als übergeordnetes GMP-Dokument wird die CCS in Inspektionen zukünftig eine wichtige Rolle spielen.
In diesem neuen Kapitel erfahren Sie, welche Themen behandelt werden sollten und wie man diese zu einem übergeordneten Strategiedokument zusammenführt.
Die CCS ist ein eigenständiges, formelles Dokument, welches die standort-/konzernweite Strategie zur Minimierung der Kontamination festlegt und bewertet.
Die Entwicklung der CCS
- betrifft die gesamte Einrichtung (Anlage, Personal, Prozesse),
- erfordert vertieftes fachliches Wissen (Produkte, Prozesse, Technik), und
- dient der Bewertung und Überwachung der Wirksamkeit sämtlicher Aspekte der Kontaminationskontrolle.
Dazu fordert der neue Annex 1 folgende Grundausrichtung:
- Die Verantwortung des Nutzers ist in den Vordergrund gerückt: er soll über sämtliche Herstellungsvorgänge Bescheid wissen und aktiv in finale Entscheidungsprozesse eingebunden sein.
- Die Qualität ist über den gesamten Herstellungsprozess zu berücksichtigen und zu kontrollieren, und nicht ausschließlich am Produktionsende.
- Im Rahmen des Qualitätsmanagements hat die Unternehmensleitung die Effektivität der CCS regelmäßig bzw. anlassbezogen zu überprüfen und bei Bedarf aktualisieren zu lassen.
- Die Sachkundige Person und die Unternehmensleitung sollen ein entsprechendes Verständnis über das akzeptierte Restrisiko sowie die Folgen der CCS haben.
- Die Maßnahmen zur Kontaminationsreduktion sind im Sinne der KVP voranzutreiben, ggf. ist eine Aktualisierung innerhalb des pharmazeutischen QM-Systems durchzuführen.
- Änderungen an bestehenden Systemen sind im Hinblick auf Auswirkungen auf die CCS vor und nach der Umsetzung zu überprüfen.
Die CCS enthält alle Bewertungen und stellt damit eine gesamtheitliche Betrachtung zur Kontaminationskontrolle dar. Es ist ein essenzielles Strategiedokument für jegliche pharmazeutische Produktion, insbesondere für die Herstellung von sterilen Arzneimitteln.
Es ist zu erwarten, dass die CCS ein wichtiges, u.a. im Zuge von Inspektionen angefordertes Dokument darstellt. Entsprechende Vorbereitungen sollen daher rasch beginnen, um ein adäquates Konzept mit Inkrafttreten des neuen Annex 1 am 25. August 2023 vorweisen zu können.
(Dr. Florian Sieder, Dipl. Ing. Christoph Brewi)
GMP-Regularien
Kapitel C ZLG Verfahrensanweisungen
C.8 Verfahrensanweisung 12110305: Bewertung von Fehlern, Mängeln und Abweichungen bei GMP-Inspektionen
Die 8-seitige Verfahrensanweisung legt die ZLG-Kriterien für die Bewertung von Abweichungen, Fehlern und Mängeln fest, die im Zusammenhang mit GMP-Inspektionen festgestellt werden. Zusätzlich wird die Klassifizierung von Abweichungen, Fehlern und Mängeln geregelt. Neben der Bewertung von Abweichungen wird auch auf die Bewertungskriterien für Fehler und Mängel eingegangen. Im Rahmen der turnusgemäßen Revision der VAW wird neu die Verordnung (EU) 2019/6 zum Tierarzneimittelrecht berücksichtigt.
Kapitel D ZLG-Aide-Mémoires
D.6 Aide-Mémoire 07120805: Überwachung der Herstellung von Radiopharmaka
Dieser 29-seitige Inspektionsleitfaden für Radiopharmaka gilt als Grundlage für Inspektionen von Betrieben, die diese Arzneimittel herstellen und prüfen. Als Änderungsgrund gegenüber der Vorgängerversion gibt die ZLG das Löschen von Ausführungen zur erlaubnisfreien Herstellung und Prüfung durch Ärzte gem. §13 Abs. 2b AMG in externen Einrichtungen an. Diese Inhalte finden sich im AiM 071233 zur Überwachung der erlaubnisfreien Herstellung von radiopharmazeutischen, sterilen Arzneimitteln zur parenteralen Anwendung durch Ärzte gemäß §13 Abs. 2b AMG. Ebenfalls neu ist die Aufnahme von [18F]Fluordopa-Injektionslösung in Kapitel 3.5.6 und [18F]PSMA-1007-Injektionslösung in Kapitel 3.5.7.
Kapitel G Regularien Europa
G.9 Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products
Die Europäische Arzneimittelagentur EMA hat am 30. März 2023 ihre Q&As zu Nitrosaminen aktualisiert (Rev.15). Die Aktualisierung betrifft Q&A 22, die sich auf den Ansatz zur Kontrolle des Vorhandenseins von Nitrosaminen oberhalb des Grenzwerts für die tägliche Aufnahme (acceptable intake, AI) während der CAPA-Umsetzung bezieht. Es wird neu darauf hingewiesen, dass keine Änderung eingereicht werden sollte, um vorübergehende Grenzwerte für die zulässige Aufnahmemenge in den Spezifikationen einzuführen.
Kapitel I Gesetze und Richtlinien USA
I.1 Code of Federal Regulations (CFR)
Mit Stand vom 1. April 2023 haben wir die CFRs 4, 11, 210, 211 und 820 überprüft. Dabei wurde eine Änderung in CFR 11 zu elektronischen Aufzeichnungen und elektronischen Signaturen identifiziert. Alle anderen erwähnten CFRs wurden ohne weitere Änderungen um ein Jahr auf den 1. April 2023 neudatiert.
- I.1.3 21 CFR 11 Elektronische Dokumente; ElektronischeUnterschriften
In § 11.100 (Subpart C, Elektronische Unterschriften) wurden die grundlegenden Anforderungen um den Punkt (c) erweitert. Neu wird geklärt:
„(c) Werden elektronische Unterschriften verwendet, soll die Behörde vor oder zum Zeitpunkt der Verwendung eine Bescheinigung erhalten, dass die elektronischen Unterschriften im System, die seit dem 20. August 1997 verwendet werden, das rechtlich verbindliche Äquivalent der traditionellen handschriftlichen Unterschriften darstellen.- Die Bescheinigung ist mit einer herkömmlichen handschriftlichen Unterschrift zu versehen und in elektronischer oder in Papierform einzureichen.
- Werden elektronische Unterschriften verwendet, muss auf Ersuchen der Behörde eine zusätzliche Bescheinigung oder Bestätigung vorgelegt werden, aus der hervorgeht, dass eine bestimmte elektronische Unterschrift das rechtlich verbindliche Äquivalent zur handschriftlichen Unterschrift des Unterschreibenden darstellt."
Kapitel J ICH-Leitlinien
J.3.D ICH Q3D (R2): Leitlinie für metallische Verunreinigungen
Die Leitlinie für metallische Verunreinigungen ICH Q3D (R2) hat Schritt 4 des ICH-Prozesses erreicht und wurde an die Mitgliedsstaaten zur Umsetzung weitergeleitet. Die Überarbeitung (R2) konzentrierte sich auf
- die Festlegung von Grenzwerten für metallische Verunreinigungen über den dermalen Expositionsweg. Diese sind in einem neuen Anhang 5 Grenzwerte für metallische Verunreinigungen über den kutanen und transkutanen Expositionsweg zusammengefasst, sowie
- Fehlerkorrekturen der PDEs für Silber (oral), Gold (oral, parenteral und inhalativ) und Nickel (inhalativ) in den Anhängen 2 und 3.
Die neu festgelegten PDE-Werte:
- Der korrigierte parenterale PDE-Wert für Silber (Ag) beträgt 15 μg/Tag.
- Der korrigierte PDE-Wert für Gold (Au) auf oralem, parenteralem oder inhalativem Weg wird mit 300, 300, 3 μg/Tag angegeben.
- Der korrigierte PDE-Wert für Nickel (Ni) durch Inhalation ist mit 6 μg/Tag gelistet.
Dieses Dokument erhalten Sie mit einer deutschen Übersetzung der Fachredaktion.