GMP Praxiswissen

Kapitel 5 Pharmawasser

5.E   Betrieb und Instandhaltung von Wassersystemen

Das Kapitel 5.E wurde inhaltlich und redaktionell überarbeitet. Dabei wurden Entwicklungen im regulatorischen Bereich und der aktuelle Stand der Technik berücksichtigt. Thematische Schwerpunkte bilden die Verfahren zur Reduzierung der Keimzahl, Wartung, Kalibrierung und der Qualifizierungslebenszyklus.

Wasser ist einer der wichtigsten Ausgangstoffe für die Herstellung von Arzneimitteln und hat einen entscheidenden Einfluss auf die Produktqualität. Deshalb unterliegt es definierten Qualitätskriterien, die im Routinebetrieb überwacht und eingehalten werden müssen. Die Überwachung des Betriebs eines Wassersystems wird durch bestimmte GMP-Vorgaben unterstützt. Diese Regeln und die daraus resultierenden Maßnahmen haben das Ziel, den qualifizierten Zustand aufrechtzuerhalten und damit die geforderte Wasserqualität kontinuierlich sicherzustellen.
Um den qualitätskonformen Betrieb eines Wassersystems zu gewährleisten, müssen die regulatorischen Anforderungen anhand von SOPs in firmenspezifische Vorgaben umgesetzt werden. Daneben ist auch ein Servicevertrag zur Wartung des Systems wichtig.
Störungen und Ausfälle sind in der Praxis unvermeidlich. Zur Kontrolle und Handhabung solcher Situationen müssen risikobasiert geeignete Maßnahmen festgelegt werden.
Rouging ist ein Oberflächenphänomen, das in Wasseraufbereitungsanlagen häufig auftritt. Mäßiges Rouging hat keinen nachteiligen Einfluss auf die Wasserqualität, dennoch sollten geeignete Überwachungsmaßnahmen etabliert werden. Zur Entfernung von Rougebelägen stehen verschiedene chemische und elektrochemische Verfahren zur Auswahl.
Ein weiteres Oberflächenphänomen ist die Bildung von Biofilmen, die die mikrobiologische Qualität des Wassers durchaus negativ beeinträchtigen kann. Auch hier sind Vorbeugung bzw. Maßnahmen zur rechtzeitigen Erkennung und Beseitigung von größter Wichtigkeit.
Eine regelmäßige Sanitisierung der Wassererzeuger und des Lagerungs- und Verteilsystems ist die einzige Möglichkeit, Biofilmbildung vorzubeugen. Zudem dient sie als qualitätssichernde Maßnahme nach einer Wartung. Man unterscheidet zwischen der thermischen Sanitisierung, bei der die Anlage mit heißem Wasser gespült wird, der Kaltsanitisierung mit Ozon und der chemischen Sanitisierung mit zum Beispiel H₂O₂ als Desinfektionsmittel.
Um den qualifizierten Zustand der Wasseranlage über ihre gesamte Lebensdauer zu gewährleisten, müssen in definierten Intervallen beschriebene notwendige Wartungen der Anlagenkomponenten und Kalibrierungen der Messeinrichtungen durchgeführt und dokumentiert werden. Außerdem ist in regelmäßigen Abständen der Qualifizierungsstatus der Anlage durch eine Revision zu prüfen und bei Bedarf durch entsprechende Requalifizierungsmaßnahmen wiederherzustellen. Bei Änderungen an der Anlage müssen alle Maßnahmen in sogenannten Änderungsanträgen geplant und freigegeben werden. Alle Änderungen sind zu dokumentieren. Bei kritischen bzw. qualitätsrelevanten Änderungen ist für den betroffenen Teilbereich der Anlage eine Requalifizierung durchzuführen.
Die endgültige Außerbetriebnahme der Anlage ist Teil des Lebenszyklus und muss ebenfalls geplant und dokumentiert werden.
(Dr. Herbert Bendlin, Fritz Röder)

16 Lagerung und Transport

Die Kapitel 16.A – 16.D wurden inhaltlich und redaktionell überarbeitet. Berücksichtigung fand hier vor allem die neue WHO-Leitlinie zur Guten Lagerungs- und Vertriebspraxis (WHO-GSDP).

16.A Lagerhaltung

Die Verantwortlichkeit für den Bereich der Lagerung im GMP-Umfeld liegt bei der Leitung der Herstellung, respektive der Verantwortlichen Person im GDP-Umfeld. Die Festlegung der Lagerbedingungen erfolgt in gemeinsamer Verantwortung mit der Leitung der Qualitätskontrolle.
Das im Lager beschäftigte Personal muss neben den lagerspezifischen Vorschriften auch allgemeine GMP/GDP-Anforderungen kennen und umsetzen. Daneben sind Aspekte der Personal- und Betriebshygiene sowie der Arbeitssicherheit zu beachten.
Durch die Kontrolle des Materialumschlags soll eine übersichtliche, nach Chargen getrennte Lagerung gewährleistet werden. Beim Materialumschlag ist insbesondere das Verfalldatum zu beachten (FEFO-Prinzip).
Um eine Trennung freigegebener Waren von solchen im Quarantänestatus sicherzustellen, gibt es unterschiedliche Formen der Lagerorganisation. Prinzipiell kann zwischen einer räumlichen Trennung und einer EDV-kontrollierten Trennung unterschieden werden. EDV-gestützte Lagerverwaltungssysteme und ihre Funktionalitäten müssen validiert werden.
(Dr. Christian Gausepohl, Jürgen Ortlepp)

16.B Lagerbereiche

Ausreichende Größe und gute Ausleuchtung sind Voraussetzungen dafür, dass die Arbeitsabläufe richtig ausgeführt werden können und Verwechslungen vermieden werden.
Bereiche für Warenannahme und Versand sollten wettergeschützt und voneinander getrennt sein. Für eingehende Waren sollte eine Reinigungsmöglichkeit vorhanden sein.
Erfolgt die Probenahme innerhalb des Lagerbereichs, sind Verunreinigungen und Kreuzkontaminationen durch geeignete Maßnahmen zu verhindern.
Zurückgewiesene, gesperrte und aus dem Handel zurückgegebene Produkte und Materialien müssen in einem separaten Sperrlager aufbewahrt werden.
Eine gesonderte Lagerung unter sicheren und geschützten Bedingungen ist erforderlich für hochaktive oder anderweitig gefährliche Substanzen sowie für bedruckte Packmittel.
(Dr. Christian Gausepohl, Jürgen Ortlepp)

16.C Lagerungsbedingungen

Materialien und Produkte sollen sauber, trocken und unter geeigneten Temperatur- und Feuchtebedingungen gelagert werden. Welche Temperatur- und Feuchtebedingungen für die Lagerung geeignet sind, wird aus den zugrunde liegenden Stabilitätsuntersuchungen abgeleitet. Temperatur und Luftfeuchtigkeit müssen permanent überwacht werden. Bei Abweichungen von den Sollbereichen muss ein Alarm erfolgen. Die weiteren Abläufe und Folgemaßnahmen sind vorab festzulegen.
Hygiene und Sauberkeit sind wichtige Aspekte der Lagerhaltung. Hierzu gehören ein Reinigungsplan, die Vermeidung von Kontaminationsquellen und offenen Behältnissen sowie sorgfältige und umsichtige Handhabung der Materialien.
Zusätzlich zu den allgemeinen Hygienemaßnahmen ist auch eine Ungezieferkontrolle erforderlich. Hier kommen sowohl UV-Lampen als auch artspezifische Fallen zum Einsatz, deren Art, Anzahl und Positionierung von Fachleuten festgelegt werden sollte.
(Dr. Christian Gausepohl, Jürgen Ortlepp)

16.D Wareneingang

Beim Wareneingang sind mehrere Prüfschritte erforderlich, um sicherzustellen, dass die gelieferte Ware der Bestellung entspricht und die erforderliche Qualität aufweist. Die mitgelieferte Dokumentation ist auf Vollständigkeit zu prüfen.
Werden Beschädigungen oder Abweichungen festgestellt, ist ein Schadensprotokoll aufzunehmen und die Qualitätskontrolle zu informieren.
Die Kennzeichnung der Behältnisse beim Wareneingang erfolgt in der Regel manuell durch Aufbringen von Etiketten. Dieser Vorgang ist GMP-kritisch und erfordert höchste Sorgfalt.
Die Wareneingangsprotokolle sind als Sekundärdokumentation aufzubewahren. Alle Warenbewegungen müssen auf der Basis schriftlicher Arbeitsanweisungen erfolgen.
Im Falle von Abweichungen und Reklamationen ist es erforderlich, jeden Bestandteil eines Fertigprodukts eindeutig identifizieren und nachverfolgen zu können. Dies wird durch die Vergabe singulärer Material- und Chargennummern erreicht.
In der Material- und Chargennummer kann über Zahlencodes eine Vielzahl von Informationen verschlüsselt sein.
(Dr. Christian Gausepohl, Jürgen Ortlepp)

GMP-Regularien

Kapitel E Regularien Deutschland

E.3 Gesetz zur Durchführung unionsrechtlicher Vorschriften betreffend Medizinprodukte (Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz – MPDG)

Das MPDG wurde zum 28.6.2022 geändert durch:

• den am 01.04.2022 in Kraft getretenen Artikel 3f G. v. 28.06.2022 (BGBl. I S. 938)

Die Änderungen betreffen

• § 10 Freiverkaufszertifikate
• § 22 Befugnisse der für Benannte Stellen zuständigen Behörden
• § 26 Versicherungsschutz
• § 47 Anforderungen an sonstige klinische Prüfungen
• § 96 Übergangsvorschrift aus Anlass von Artikel 123, Absatz 3 der IVDR
• § 97a Regelungen für den Fall fehlender Funktionalität der Europäischen Datenbank für Medizinprodukte EUDAMED
• § 100 Übergangsregelungen für In-vitro-Diagnostika und deren Zubehör

Die vorliegende Version entspricht dem Stand vom 30. Juni 2022.

Kapitel F Regularien Schweiz und Österreich

F.1.3 Medizinprodukteverordnung (MepV)

Die neue europäische Medizinprodukteregulierung ist seit dem 26.5.2021 in Kraft. Parallel dazu wurde in der Schweiz eine Totalrevision der Medizinprodukteverordnung (MepV) vorgenommen. Diese erfolgte in Anlehnung an die neuen EU-Bestimmungen. Sie erhalten die MepV mit aktualisiertem Stand vom 26. Mai 2022. Aufgenommen sind darin die Anpassungen durch die Verordnung über In-vitro-Diagnostika (IvDV), die neu als Kapitel F.1.4 in den GMP-BERATER aufgenommen sind.

F.1.4 Verordnung über In-vitro-Diagnostika (IvDV)

Gleichzeitig mit der Anwendung der IVDR in der EU ist in der Schweiz zum 26. Mai 2022 die eigenständige Verordnung zu In-vitro-Diagnostika (IvDV) in Kraft getreten. Ab diesem Zeitpunkt werden klinische Versuche mit In-vitro-Diagnostika in der Verordnung über klinische Versuche mit Medizinprodukten (KlinV-Mep) geregelt und nicht mehr in der Verordnung über klinische Versuche (KlinV).
Die neuen, nach Risikoklassen abgestuften Übergangsfristen der EU bis teilweise ins Jahr 2027, gelten auch in der Schweizer Verordnung. Ergänzend sieht die IvDV Übergangsfristen und Maßnahmen vor, um sowohl die Versorgung mit IvDs zu gewährleisten als auch um die Auswirkungen der „Drittstaatenregelung“ zu dämpfen. Die Bestimmungen ermöglichen insbesondere die einseitige Anerkennung von EU-Konformitätsbescheinigungen. Ergänzende Vorgaben wie die Registrierung der Wirtschaftsakteure und die Meldung von schwerwiegenden Vorkommnissen bei Swissmedic sowie die Etablierung eines sogenannten Schweizer Bevollmächtigten (CH-REP) für ausländische Hersteller tragen dazu bei, dass Swissmedic die Marktüberwachung trotz Ausschluss aus dem Netzwerk der EU-Behörden aufrechterhalten kann. Für die Benennung eines CH-REP wurde ebenfalls eine längere Übergangsfrist festgelegt. Da für die Schweiz kein Zugang mehr zur europäischen Datenbank EUDAMED besteht, ist eine Registrierung bei Swissmedic nötig. Swissmedic ist zurzeit an der Konzeptionierung einer schweizerischen Datenbank.

F.2.2 Arzneimittelgesetz Österreich (ÖAMG)

Das österreichische Arzneimittelgesetz wurde zuletzt aktualisiert durch

• BGBl. I Nr. 23/2020 (NR: GP XXVII IA 402/A AB 115 S. 22. BR: AB 10291 S. 905.)
• BGBl. I Nr. 8/2022 (NR: GP XXVII RV 1289 AB 1317 S. 139. BR: AB 10874 S. 937.)

Die Anpassungen betreffen

• die Schaffung eines Gemeinschaftsverfahrens für die Festsetzung von Höchstmengen für Rückstände pharmakologisch wirksamer Stoffe in Lebensmitteln tierischen Ursprungs (§ 2)
• ergänzende Begriffsbestimmungen zu klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln (§ 2a)
• Gebrauchsinformationen für Tierarzneispezialitäten bei Verfügbarkeitsproblemen (§ 16)
• Kennzeichnung für Humanarzneimittel bei Verfügbarkeitsproblemen (§ 17)
• das Inverkehrbringen von traditionellen pflanzlichen oder apothekeneigenen Arzneispezialitäten (§ 21)
• den ganzen Abschnitt zu klinischen Prüfungen und nicht interventionelle Studien (III. Abschnitt)
• den Umgang mit Daten (XI. Abschnitt)
• die Übergangsbestimmungen zur Novelle BGBl.I Nr. 8/2022 (§ 94)

F.2.3 Medizinproduktegesetz 2021 (MPG 2021)

Die vorliegende Version des Medizinproduktegesetzes in Österreich entspricht der veröffentlichten Fassung des RIS vom 24.6.2022. Die Änderung betrifft Abschnitt 14 Krisensituationen, § 81. Gelöscht wurde Absatz (4) zu Schnelltests für SARS-CoV-2.

Kapitel G Regularien Europa

G.1 Richtlinie 2001/83/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 6. November 2001 zur Schaffung eines Gemeinschaftskodexes für Humanarzneimittel

• Es erfolgte eine Anpassung durch die Richtlinie (EU) 2022/642 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 12. April 2022 (M16):
  Ziel der Richtlinie ist es, im Rahmen des Protokolls zu Irland/Nordirland die unterbrechungsfreie Lieferung von Humanarzneimitteln nach Nordirland nach dem Austritt des Vereinigten Königreichs aus der EU sicherzustellen. Darüber hinaus wird durch die Richtlinie ausnahmsweise und für einen Übergangszeitraum von drei Jahren das Inverkehrbringen von Arzneimitteln aus dem Vereinigten Königreich in Irland, Malta und Zypern gestattet. Es gelten Ausnahmeregelungen in Bezug auf die Anforderung, dass die Inhaber einer Genehmigung in der Europäischen Union niedergelassen sein müssen.
• Die Berichtigung durch Corrigendum 6 setzt die Aufhebung der Richtlinien 90/385/EWG und 93/42/EWG zu Medizinprodukten um sowie Korrekturen an der Verordnung (EU) 2017/745 (MDR).  

G.9 Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 – nitrosamine impurities in human medicinal products

Zum vierten Mal in Folge aktualisierte die Europäische Kommission das Q&A zu Nitrosamin-Verunreinigungen. Version 11 wurde am 29. Juli 2022 veröffentlicht. Die Fragen 3, 5, 10 und 14 sind überarbeitet.
Frage 3:
Wann und wie sollen die Zulassungsinhaber den zuständigen Behörden die Schritte 1 und 2 der "Aufforderung zur Überprüfung" für chemisch synthetisierte und biologische Wirkstoffe melden?

• Für Produkte, die chemisch synthetisierte Wirkstoffe enthalten, sollen die Bestätigungstests in Schritt 2 spätestens am 26. September 2022 abgeschlossen sein.
• Die Frist für die Einreichung etwaiger Änderungen der Zulassungen läuft bis zum 1. Oktober 2023.
• Für Produkte, die biologische Wirkstoffe enthalten, sollen die Bestätigungstests der Stufe 2 und die Einreichung aller für die Zulassung erforderlichen Änderungen bis spätestens 1. Juli 2023 abgeschlossen sein.

Frage 5:
Was ist zu tun, wenn nach der Übermittlung der Antworten auf Stufe 1 und/oder Stufe 2 neue Informationen (z. B. in Bezug auf neue potenzielle Risikofaktoren oder grundlegende Ursachen) festgestellt werden?
Prinzipiell wird erwartet, dass die Risikobewertung routinemäßig wiederholt wird, auch wenn bereits Informationen zu Stufe 1 und/oder Stufe 2 eingereicht wurden. Besonders zu beachten sind hierzu die Fragen 4 (zu neuen Risikofaktoren) und 10 (zu Grenzwerten für Nitrosamine), die regelmäßig aktualisiert werden.
Zulassungsinhaber sollten insbesondere das Risiko der Bildung von Nitrosamin-Verunreinigungen aus Wirkstoffen, die ein empfindliches Amin enthalten, im Auge haben. Während der Formulierung des Endprodukts und/oder der Lagerung führt dies zusammen mit Spuren von Nitrit zu einem hohen Risiko.
Frage 10:
Welche Grenzwerte gelten für Nitrosamine in Arzneimitteln?
Der Liste mit den Grenzwerten neu hinzugefügt wurde N-Nitrosodabigatran mit 8 ng/day.
Frage 14:
Wie ist die Vorgehensweise bei neuen und laufenden Zulassungsanträgen (MAA)?
Der Link zur neuen Vorlage zur Risikobewertung, die in Zulassungsanträgen verwendet werden muss, ist ergänzt worden: https://www.hma.eu/human-medicines/cmdh/templates.html
Analog zum Q&A-Dokument hat die CMDh ihre praktische Orientierungshilfe für MAHs zu Nitrosamin-Verunreinigungen überarbeitet. Es enthält detaillierte Antworten zu

• Stufe 1, Risikobewertung
• Stufe 2, Bestätigungstest für das Endprodukt von zugelassenen Produkten
• Stufe 3, Zulassungsänderung