22.11.2016

GMP-BERATER AL 46

Nachstehend finden Sie eine Auflistung und kurze Zusammenfassungen der neuen und aktualisierten Kapitel.

GMP-Praxiswissen

6.D Designqualifizierung
6.J Beispieldokumente zur Qualifizierung
6.K SOP Qualifizierung von Anlagen und Geräten
18.G Vorbereitung von GMP-Inspektionen durch die FDA
22.E Der Faktor Mensch
22.F Statistische Methoden
22.H Lenkung von Dokumenten und Aufzeichnungen
22.J Identifikation und Rückverfolgbarkeit
22.K Gebäude, Anlagen und Ausrüstung
22.L Validierung
22.M Einkaufs- und Lieferantenkontrolle
22.N Verpackung und Kennzeichnung
22.O Handhabung
22.P Abweichungen, Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen


GMP-Regularien

E.2 AMG (Arzneimittelgesetz)
H.8.5.1 Import von Wirkstoffen für Humanarzneimittel,
Fragen und Antworten, Version 7
I.19 FDA: Quality Metrics Technical Conformance Guide
L.9 WHO: Annex 3, Leitlinien zur guten Herstellungspraxis:
Validierung
Anhang 7: Validierung nicht-steriler Prozesse

GMP-Praxiswissen

Kapitel 6 Qualifizierung

6.D Designqualifizierung

In der Design-Phase werden die Weichen gestellt für die Qualität einer Anlage, aber auch für den reibungslosen Ablauf des Projektes an sich. Damit Überraschungen ausbleiben, muss die Ausrüstung sorgfältig geplant und exakt spezifiziert werden (Benutzeranforderungen, Lastenheft). Durch entsprechende Risikoanalysen können bereits in der Planungsphase Maßnahmen festgelegt werden, um Risiken zu eliminieren, zu minimieren oder zu kontrollieren. Der Lieferant verpflichtet sich, die Anforderungen des Kunden genau zu beachten und umzusetzen (Spezifikation, Pflichtenheft). Die Übereinstimmung von Lastenund Pflichtenheft wird im Rahmen der Designqualifizierung überprüft. Hierzu kann eine Tracematrix erstellt werden, bei der jeder Benutzeranforderung mindestens eine Spezifikation zugeordnet wird. In der Tracematrix kann auch die Kritikalität der Anforderungen beurteilt werden. Außerdem kann ein Bezug zu weiteren Qualifizierungsphasen hergestellt werden, indem die Prüfung der Spezifikationen den jeweiligen xQ-Tests zugeordnet wird. Dies setzt eine vorausschauende Planung der Qualifizierung voraus. Der abschließende DQ-Bericht bestätigt, dass das geplante Design der Anlage zur Einhaltung der GMP-Anforderungen und zur Erfüllung aller sonstigen Anforderungen geeignet ist. (Ulrike Reuter, Rainer Röcker)

6.J Beispieldokumente zur Qualifizierung

Dieses neue Kapitel enthält Praxisbeispiele für die inhaltliche und formale Gestaltung von Qualifizierungsdokumenten. Begleitend zum Kapitel 6.D Designqualifizierung werden drei unterschiedlich konzipierte Lastenhefte vorgestellt. Weitere Beispieldokumente folgen mit den nächsten Aktualisierungen. (Ulrike Reuter)

6.K SOP Qualifizierung von Anlagen und Geräten

Das Qualifizierungskonzept einer Firma muss in einer SOP beschrieben werden. Dabei sollten alle Voraussetzungen, Zuständigkeiten und Abläufe ausreichend genau beschrieben werden, ohne dass das Dokument dabei zu unübersichtlich wird. Eine gut durchdachte Gliederung ist daher wichtig für die Übersichtlichkeit. Wie eine SOP zur Qualifizierung aufgebaut sein kann, wird in diesem Beispieldokument gezeigt. (Cornelia Wawretschek)

Kapitel 18 Audits und Inspektionen

18.G Vorbereitung von GMP-Inspektionen durch die FDA

Wenn sich die FDA für eine Inspektion ankündigt, tritt bei vielen Unternehmen eine Sondersituation ein. Umfangreiche Maßnahmen werden ergriffen, die sich zum Teil gegenseitig behindern.

Der Beitrag zeigt Schritt für Schritt, was im Vorfeld und während einer Inspektion alles getan werden kann, um eine FDA-Inspektion optimal vorzubereiten. Viele der Tipps wurden erfolgreich in der Praxis erprobt. Der Leser findet ein umfangreiches Programm mit vielen Checklisten und Maßnahmenvorschlägen, um die GMP-Compliance im Unternehmen zu steigern. Bei der Vorbereitung wird auch großer Wert auf das Verhalten von Mitarbeitern in der Organisation gelegt, denn am Ende entscheiden die Mitarbeiter durch ihre Expertise und ihr Verhalten über den Verlauf einer Inspektion. Eine ständige Inspektionsbereitschaft wäre das Ziel für einen Arzneimittelhersteller. Der Beitrag schafft eine gute Grundlage sowohl für kurzfristige als auch langfristige Vorbereitungsphasen. Die Beschreibung der Maßnahmen, die nach einer FDA-Inspektion folgen sollten und ein Ausblick auf neue, herausfordernde Themen runden das Thema ab. (Thomas Peither)

Kapitel 22 Medizinprodukte

22.E Der Faktor Mensch

Das wichtigste Ziel des sogenannten Human Factors Engineering besteht darin, entwicklungsbedingte Fehler zu vermeiden, die die Benutzerfreundlichkeit und Sicherheit von Medizinprodukten im alltäglichen Gebrauch beeinträchtigen könnten. Studien sollten abhängig von der Komplexität des Produkts und/oder der Änderung geplant und durchgeführt werden. Sämtliche Studien sollten als gesonderter Abschnitt im Design History File oder in einer entsprechenden Form dokumentiert und aufbewahrt werden. (Martin Felch, Dr. Volker Lücker, Dr. Katherine Wortley)

22.F Statistische Methoden

Sofern die Anwendung statistischer Methoden erforderlich ist, sind die verwendeten Methoden in einer Verfahrensanweisung zu beschreiben und zu dokumentieren. Probenahmepläne müssen auf einer statistischen Grundlage basieren, dokumentiert und auf erforderliche Änderungen hin überprüft werden. (Martin Felch, Dr. Volker Lücker, Dr. Katherine Wortley)

22.H Lenkung von Dokumenten und Aufzeichnungen

Dokumente und Aufzeichnungen im Rahmen des QMS müssen gelenkt und aufbewahrt werden. Dokumente und Änderungen müssen genehmigt und verfügbar sein. Die Aufbewahrungsfrist für die Dokumentation richtet sich einerseits nach den gesetzlichen Vorgaben für die Dokumentation und andererseits nach dem Bedürfnis, im Falle eines Haftungsanspruches auf die Dokumentation als Beweis zurückgreifen zu können. (Claudia Pachl, Dr. Volker Lücker, Dr. Katherine Wortley)

22.J Identifikation und Rückverfolgbarkeit

Medizinprodukte müssen während des Herstellungsprozesses gekennzeichnet und überprüft werden. Medizinprodukte müssen im Interesse der Patientensicherheit rückverfolgbar sein. Der Umfang der Rückverfolgbarkeit kann abhängig von den Erfordernissen des Produkts und der Organisation variieren. (Martin Felch, Dr. Volker Lücker, Dr. Katherine Wortley)

22.K Gebäude, Anlagen und Ausrüstung

Jede Organisation kann Gebäude, Anlagen und Ausrüstung entsprechend ihrer jeweiligen Bedürfnisse und den speziellen Verfahren für die Herstellung des Medizinprodukts wählen. Regulierungsbehörden gestatten den Organisationen, Prozesssteuerungsverfahren festzulegen, die ausschließlich jene Kontrollen beschreiben, die im speziellen Fall erforderlich sind. Ausrüstung zur Herstellung von Medizinprodukten muss regelmäßig gewartet werden. Ausrüstung zur Messung und Prüfung von Medizinprodukten muss ggf. kalibriert werden. (Martin Felch, Dr. Volker Lücker, Dr. Katherine Wortley)

22.L Validierung

Prozesse, deren Ergebnisse nicht durch nachfolgende Prüfungen oder Überwachungsmaßnahmen verifiziert werden können, müssen validiert werden. Validierte Prozesse müssen von qualifizierten Mitarbeitern durchgeführt werden. (Martin Felch, Dr. Volker Lücker, Dr. Katherine Wortley)

22.M Einkaufs- und Lieferantenkontrolle

Zulieferer müssen als eine Erweiterung einer Organisation betrachtet werden. Lieferantenkontrollen sind Teil des QMS der Organisation. Die Kontrollen von Zulieferern sowie gelieferten Materialien und Dienstleistungen können für die Qualität des Fertigprodukts von entscheidender Bedeutung sein. Sie müssen auf die Bedürfnisse der Organisation und die potenziellen Auswirkungen auf das Fertigprodukt zugeschnitten sein. Ein risikobasierender Ansatz in der Bewertung der notwendigen Maßnahmen ist ausdrücklich gefordert. (Martin Felch, Dr. Volker Lücker, Dr. Katherine Wortley)

22.N Verpackung und Kennzeichnung

Anforderungen an Verpackung und Kennzeichnung sollten während der Produktentwicklungsphase festgelegt werden. Kennzeichnungsfehler und Verwechslungen führen jedes Jahr zu zahlreichen Produktrückrufen. Verpackungsund Kennzeichnungsprozesse müssen daher kontrolliert und dokumentiert werden. (Martin Felch, Dr. Volker Lücker, Dr. Katherine Wortley)

22.O Handhabung

Aufgrund der Vielzahl von Medizinprodukttypen sind die regulatorischen Anforderungen für die Handhabung, Lagerung und den Vertrieb flexibel, um den Bedürfnissen der vielen unterschiedlichen Organisationen gerecht zu werden. Jede Organisation muss definieren, was für ihren Betrieb erforderlich ist und die entsprechenden Verfahren zur Kontrolle von Handhabung, Lagerung und Vertrieb festlegen. Manche Medizinprodukte erfordern eine Installation und/oder Instandhaltung. Dies gilt aber nicht für alle Produkte. Jede Organisation muss, je nach Bedarf, Verfahren für die Installation und Instandhaltung festlegen. (Martin Felch, Dr. Volker Lücker, Dr. Katherine Wortley)

22.P Abweichungen, Korrektur- und Vorbeugungsmaßnahmen

Für den Umgang mit Abweichungen und fehlerhaften Produkten sind geeignete Verfahren festzulegen. Das CAPA-System sollte einen Mechanismus bieten für die Analyse von Informationen, die Identifikation und Untersuchung von Problemen, sowie das Ergreifen angemessener Maßnahmen zur Korrektur von bestehenden und zur Vorbeugung von zukünftigen Problemen. Ergriffene Maßnahmen sollten überprüft und/oder validiert, kommuniziert und dokumentiert werden. Im Falle von ausgegliederten Prozessen sind entsprechende Abläufe zu definieren, wie die Lieferanten in die CAPA- Prozesse miteinzubinden sind. (Martin Felch, Dr. Volker Lücker, Dr. Katherine Wortley)

GMP-Regularien

Kapitel E Gesetze und Richtlinien Deutschland

E.2 Arzneimittelgesetz AMG

Das Arzneimittelgesetz ist in der Version vom 4. April 2016 auf dem aktuellen Stand. Die letzten Änderungen betreffen den Artikel 3 zum Gesetz zur Umsetzung der Richtlinie über Tabakerzeugnisse und verwandte Erzeugnisse und den Artikel 4 zum Gesetz zur Bekämpfung von Doping im Sport.

Kapitel H Gesetze und Richtlinien Europa

H.8.5.1 Import von Wirkstoffen für Humanarzneimittel, Fragen und Antworten, Version 7

Die Europäische Kommission hat eine revidierte Version 7 des Fragen- und Antworten- Dokuments zu Wirkstoffimporten in die EU veröffentlicht. Dieses Dokument wird fortlaufend aktualisiert und mit neuen Fragen ergänzt.

Aktuell wurde die Frage 35 neu aufgenommen. Es wird darauf eingegangen, ob ein Wirkstoff, der zum Zeitpunkt einer gültigen schriftlichen Bestätigung (written confirmation) hergestellt und für den Verkauf freigegeben wurde, auch dann in die EU eingeführt werden darf, wenn diese written confirmation zum Zeitpunkt des Wirkstoffimports in die EU bereits abgelaufen ist. Die ausführliche Antwort lässt sich dahingehend zusammenfassen, dass ein Wirkstoff, der im Rahmen einer gültigen schriftlichen Bestätigung zum Verkauf freigegeben wurde, auch gemäß den in der EU gültigen GMP-Standards hergestellt sein sollte. Dabei ist es nicht zwingend erforderlich, dass der Wirkstoff auch in diesem Gültigkeitszeitraum exportiert wurde. Allerdings müssen zweifelsfreie schriftliche Datumsbelege für die Herstellung und Freigabe im Gültigkeitszeitraum vorhanden sein und eine Erklärung, warum keine gültige schriftliche Bestätigung mehr vorliegt.

Darüber hinaus wurden die Fragen 10A und 29A textlich geringfügig geändert und die Frage 29B gelöscht.

Kapitel I Gesetze und Richtlinien USA

I.19 Qualitätskennzahlen, Leitlinie zur Einhaltung der technischen Spezifikation

Die FDA hat ein 10-seitiges Dokument mit technischen Informationen zu Qualitätskennzahlen (Quality Metrics) veröffentlicht. Es enthält Empfehlungen zur Einreichung von Daten an die FDA und ist als Bestandteil der noch nicht finalisierten Leitlinie „Request for Quality Metrics“ anzusehen, die im Juli 2015 veröffentlicht wurde.

Das Dokument behandelt:

  • Die elektronische Einreichung von Daten – Dateiformate, Austauschformate
  • Die Spezifizierung von Datenelementen
  • Vorgeschriebene und damit zwingend einzureichende Datenelemente
  • Fakultative Datenelemente und
  • Regeln zur Datenvalidierung.

Die Datenvalidierung im Sinne von „Qualitätskennzahlen“ wird von der FDA dabei als Prozess definiert, der gewährleistet, dass die eingereichten Daten sowohl konform als auch nutzbringend sind. So sollen mittels Datenvalidierung Datenprobleme bereits im frühen Prozessverlauf erkannt und behoben werden, die sonst nachteilige Auswirkungen auf die Datenverwendung haben könnten.

Sobald die Entwurfs-Leitlinie „Request for Quality Metrics“ finalisiert ist, wird die FDA die Validierungsregeln auf ihrer Website veröffentlichen. So soll sichergestellt werden, dass die Betriebe ihre Qualitätskennzahlen validieren und entsprechend korrigieren, bevor diese an die FDA eingereicht werden.

Sie erhalten diese technische Leitlinie zu Qualitätskennzahlen mit einer deutschen Übersetzung des Verlages.

Kapitel L WHO-Leitlinien

L.9 WHO: Annex 3 (TRS Nr. 992) Leitlinien zur guten Herstellungspraxis: Validierung, Anhang 7: Validierung nicht steriler Prozesse

Der 12-seitige Appendix 7 zur nicht-sterilen Prozessvalidierung unterstützt das Prinzip einer Verknüpfung der Prozessvalidierung mit den Grundsätzen des Qualitätsrisikomanagements (QRM) und dem Quality-by-Design-Ansatz. Diese Neuausrichtung der Prozessvalidierung wird auch in den Leitlinien der ICH oder im revidierten Annex 15 des EU-GMP-Leitfadens beschrieben. Prinzipiell sind verschiedene Ansätze zur Prozessvalidierung möglich, wobei der Fokus nun auf einem risikobasierten Validierungsansatz liegt, der den gesamten Lebenszyklus berücksichtigt. Dieser Lebenszyklus-Ansatz verbindet Produkt- und Prozessentwicklung, die Validierung und einen kontrolliert ablaufenden Herstellungsprozess miteinander. Der Einsatz von PAT (Process Analytical Technology) wird empfohlen.

Der Anhang 7: Non-sterile process validation wurde als Annex 3, WHO Technical Report Series, No. 992, veröffentlicht. Sie erhalten dieses Dokument mit einer deutschen Übersetzung des Verlages.