GMP-BERATER AL 48

GMP-Praxiswissen

Kapitel 3 Räume

3.I Raumlufttechnik

Die Herstellung von Arzneimitteln stellt hohe Anforderungen an die Raumluft – dies gilt in besonderem Maße für den sogenannten Reinraumbereich. Die wesentliche Aufgabe einer raumlufttechnischen Anlage (RLT-Anlage) im Reinraum ist es, die angestrebten Raumkonditionen zur Einhaltung der spezifizierten Produktqualität sicherzustellen.

In diesem Kapitel werden zunächst die wichtigsten Regularien, Leitlinien und Normen vorgestellt, die im Zusammenhang mit Planung, Umsetzung und Betrieb von RLT-Anlagen zu berücksichtigen sind. Ausgehend von den Anforderungen an die Raumluftqualität werden grundlegende Voraussetzungen für die Konzeption und Planung von RLT-Anlagen erläutert. Der Autor beschreibt unterschiedliche Lüftungs- und Wärmerückgewinnungssysteme sowie deren anwendungsspezifische Vor- und Nachteile. Ein zentrales Thema der Raumlufttechnik ist der Einsatz von Partikel-Luftfiltern. Die Klassifizierung nach unterschiedlichen Normen wird erläutert und unterschiedliche Bauformen werden vorgestellt. Räume unterschiedlicher Reinheitsklassen müssen physikalisch und/oder durch geeignete lüftungstechnische Maßnahmen voneinander abgegrenzt werden. Hierzu werden verschiedene Möglichkeiten aufgezeigt. Die Aufrechterhaltung der geforderten Luftqualität setzt die korrekte Auslegung des Luftvolumenstroms voraus. In diesem Zusammenhang erläutert der Autor den Unterschied zwischen Clean-up-Phase und Erholzeit. Der energieeffiziente Betrieb einer RLT-Anlage setzt ein ausgereiftes Konzept zur Regelung von Temperatur, Feuchte, Druck und Volumenstrom voraus. Die wichtigsten Aspekte bei der technischen Umsetzung werden vorgestellt. Abschließend wird beschrieben, welche Instandhaltungsmaßnahmen erforderlich sind, um den fehlerfreien, hygienischen und wirtschaftlichen Betrieb einer RLT-Anlage dauerhaft sicher zu stellen. (Dipl. Ing. Harald Flechl)

Anhänge

Zum Kapitel Raumlufttechnik gehören folgende Anhänge, die als Downloads verfügbar sind:

• Anhang 1: Berechnung von Kühllasten
• Anhang 2: Berechnung von Wärmelasten
• Anhang 3: Raumlufttechnische Designkriterien für GMP-gerechte Produktionsräume

Kapitel 8 Reinigungsvalidierung

8.A Anforderungen aus Behördensicht

Der revidierte Anhang 15 fordert für alle Qualifizierungs- und Validierungstätigkeiten die Berücksichtigung des Lebenszyklusprinzips und die Einbindung des Qualitätsrisikomanagements. Diese Anforderungen gelten somit auch für die Reinigungsvalidierung. Neu hinzugekommen ist die Forderung nach einer toxikologisch basierten Grenzwertfestlegung für Rückstände aus Vorprodukt und Reinigungsprozess.

Inspektor Dr. Michael Hiob erläutert, welche Anforderungen an ein GMP-konformes Konzept zur Reinigungsvalidierung sich daraus ableiten. Sein besonderes Augenmerk gilt dabei einem ganzheitlichen Ansatz zum Risikomanagement, der über die ausschließliche Betrachtung des Reinigungsprozesses als Ursache für (Rest-)kontaminationen hinausgeht. Auch bei der Validierungsstrategie ist Umdenken angesagt, will man den Lebenszyklusansatz in die Praxis umsetzen. Eine weitere Herausforderung ist die Notwendigkeit, für alle Rückstände toxikologisch begründbare Grenzwerte festzulegen – eine Forderung, die unter GMP-Gesichtspunkten durchaus kritisch hinterfragt werden muss.

Dieses Kapitel liefert einen kompakten Überblick über die aktuellen regulatorischen Anforderungen und deren Umsetzung in den verschiedenen Lebenszyklusphasen der Reinigungsvalidierung. (Dr. Michael Hiob)

Kapitel 13 Verpackung

13.A.9 Pharmazeutische Hersteller und Packmittellieferanten: Wege zu einem verbesserten Dialog

Die Anforderungen an pharmazeutische Hersteller sowie Lieferanten von Primär- und Sekundärpackmitteln haben sich in den letzten Jahren deutlich verändert. Die Ursachen dafür sind vielfältig und beruhen u.a. auf der Notwendigkeit, Arzneimittel schneller auf den Markt zu bringen, dem Kostendruck Stand zu halten, und gleichzeitig den Anforderungen der Behörden an Arzneimittelsicherheit und lückenlose Dokumentation zu entsprechen.

In diesem Kapitel beschreibt die Autorin anhand einer Fallstudie, wie man den genannten Notwendigkeiten durch eine stärkere Einbindung des Packmittellieferanten in die Prozesse des pharmazeutischen Herstellers sinnvoll begegnen kann. Ein offener und partnerschaftlicher Dialog zwischen pharmazeutischen Herstellern und Packmittellieferanten unter Einhaltung beschriebener Regularien reduziert die Belastungen für alle Beteiligten und geht einher mit realistischen Kosten- und Zeiteinsparungen. (Ilka Henkel)

Kapitel 14 Qualitätskontrolle

14.L Datenintegrität im Labor der Qualitätskontrolle

Die Datenintegrität spielt bei der pharmazeutischen Qualitätskontrolle eine ganz besondere Rolle, denn die hier erzeugten Ergebnisse liefern die Grundlage für die Beurteilung der Produktqualität und sind damit freigaberelevant. In diesem Kapitel wird die zeitliche Abfolge der Datengenerierung vom Probenzug bis zur Archivierung der Daten beschrieben, die wichtigsten Aspekte im Hinblick auf die Datenintegrität werden ausführlich erläutert. Der Autor zeigt, welche Fehler dabei häufig gemacht werden und welche Verstöße gegen die Vorgaben zur Datenintegrität daraus resultieren. (Prof. Dr. Markus Veit)

Kapitel 15 Dokumentation

15.F Datenintegrität – Allgemeine Anforderungen in GxP-regulierter Umgebung

Datenintegrität ist ein zentrales Element des pharmazeutischen Qualitätssicherungssystems. Dabei ist Datenintegrität an sich keine neue Forderung, sondern in ihren Grundsätzen bereits im EU-GMP-Leitfaden verankert. Das Thema hat jedoch in den letzten Jahren vor allem aus Behördensicht an Bedeutung gewonnen, was nicht zuletzt auf die immer größer werdende Flut insbesondere elektronischer Daten zurückzuführen ist. Die Bedeutung der Datenintegrität spiegelt sich in den aktuellen Vorgabendokumenten der WHO, MHRA, EMA und FDA wieder.

Die wichtigsten Anforderungen an die Datenintegrität werden auch als ALCOA-Prinzip zusammengefasst: demnach müssen Daten zuordenbar, permanent lesbar, aktuell, richtig und in originaler Form aufgezeichnet sein. Zur Einhaltung der Vorgaben zur Datenintegrität sollten geeignete Überwachungssysteme vorhanden sein. Außerdem sollten regelmäßig Personalschulungen zur Bedeutung der Grundsätze der Datenintegrität durchgeführt werden. Die Forderung nach Datenintegrität bezieht sich auf den gesamten Lebenszyklus von Daten. Dabei sind auch die gesetzlich vorgeschriebenen Archivierungsfristen zu berücksichtigen. (Prof. Dr. Markus Veit)

GMP Regularien

Kapitel C Verfahrensanweisungen der ZLG

C.3 VAW 07110205: Vorbereitung, Durchführung und Nachbereitung von Inspektionen im Bereich GMP

Zweck dieser Verfahrensanweisung ist die Erstellung von Kriterien für die Vorbereitung, Durchführung und Nachbereitung von GMP-Inspektionen, um ein einheitliches Handeln durch die zuständigen Überwachungsbehörden sicherzustellen. Das Dokument wurde überarbeitet, um Anpassungen an die Vorgaben der Compilation of Community Procedures – Conduct of Inspections of Pharmaceutical Manufacturers or Importers – vorzunehmen und regelt nun außerdem das Verfahren zur GMP-Inspektion von Wirkstoffherstellern, welche der Erlaubnispflicht gemäß § 13 AMG unterliegen.

Kapitel E Gesetze und Richtlinien Deutschland

E.1 AMWHV

Seit der letzten redaktionellen Überarbeitung der AMWHV in 2014 wurden diverse Änderungen im Bundesgesetzblatt (BGBI) veröffentlicht. So wurden zum Teil Begrifflichkeiten ausgetauscht, Paragrafen ergänzt, gelöscht oder auch neu hinzugefügt.

Die Änderungen beziehen sich auf

• Artikel 4 Gesetz zur Umsetzung der Richtlinien (EU) 2015/566 und (EU) 2015/565 zur Einfuhr und zur Kodierung menschlicher Gewebe und Gewebezubereitungen
• Artikel 3 Viertes Gesetz zur Änderung arzneimittelrechtlicher rund anderer Vorschriften
• Artikel 6c Gesetz zur Weiterentwicklung der Versorgung und der Vergütung für psychiatrische und psychosomatische Leistungen (PsychVVG)

E.2 AMG

Seit der letzten redaktionellen Überarbeitung des AMGs wurden erneut Änderungen im Bundesgesetzblatt (BGBI) veröffentlicht. Diese betreffen

• Kapitel E.2.7 §47 Vertriebsweg: die Bezeichnung „elektronisch“ wurde mit aufgenommen.
• Kapitel E.2.9 §59d Verabreichung pharmakologisch wirksamer Stoffe an Tiere, die der Lebensmittelgewinnung dienen: unter Punkt 1. wurde das Datum der Durchführungsverordnung geändert.
• Kapitel E.2.11
  - §64 Durchführung der Überwachung: Absatz (3.i) und (3.j) wurden neu aufgenommen.
  - §67 Allgemeine Anzeigepflicht: geringfügige Änderung an Absatz 8.
• Kapitel E.2.14 §76 Pflichten: die Bezeichnung „elektronisch“ wurde mit aufgenommen.

Kapitel H Gesetze und Richtlinien Europa

H.22 EMA: Datenintegrität, Fragen und Antworten

Die EMA (European Medicines Agency) hat in 2016 ihre Antwortliste von häufig auftretenden Fragen im Bereich EU-GMP um die Rubrik „Datenintegrität“ erweitert.

Gelistet sind hierzu 23 Fragen mit den entsprechenden offiziellen Auslegungen der EMA zu diesem Themenbereich. Diskutiert und festgelegt wurden die entsprechenden Antworten mit der GMP/GDP Inspectors Working Group. Dies beinhaltet z. B. Fragen zum Lebenszyklus von Daten, zu Selbstinspektionen, zum ALCOA-Prinzip oder auch zur Verantwortlichkeit gegenüber Zulieferern. Sie erhalten das Fragen und Antworten-Dokument der EMA mit einer deutschen Übersetzung des Verlages.