GMP-BERATER AL 60
GMP-Praxiswissen
Kapitel 4 Anlagen
Kapitel 4.I Containment (Bedienerschutz) für Wirkstoffe, Solida und Bio-Pharmazeutische Produkte
Mit dem Begriff „Containment“ bezeichnet man in der Wirkstoff-, Pharma- und Bio-Pharmazeutischen Industrie die Einhausung eines Prozesses, in dem hochaktive Substanzen hergestellt oder eingesetzt werden. Dabei hat Containment gleich eine doppelte Bedeutung, und zwar für den Gesundheitsschutz der Bediener und als Produktschutz.
Containmentsysteme können anhand von Arbeitsplatzgrenzwerten kategorisiert werden. Der Zusammenhang zwischen OEB (Occupational Exposure Band), OEL (Occupational Exposure Limit) sowie PDE (Permitted Daily Exposure) und ADE (Acceptable Daily Exposure) wird in der Containment-Pyramide dargestellt. Dabei steht der OEB für eine Containment-Stufe, der OEL für eine Partikelkonzentration in der Arbeitsluft, und der PDE/ADE für eine zulässige Aufnahmemenge durch den Bediener.
Die Einhaltung des Containments wird durch arbeitshygienische Messungen geprüft. Dabei werden spezielle Filtergeräte und Messsysteme in Bedienernähe positioniert und nach einer festgelegten Expositionsdauer ausgewertet.
Der Schutz des Mitarbeiters kann im einfachsten Fall durch eine persönliche Schutzausrüstung sichergestellt werden. Laminar-Flow-Systeme bieten Schutz für Mitarbeiter, Produkt und Umgebung. Den umfassendsten Schutz bieten Isolatorsysteme.
Isolatoren bestehen aus einem Edelstahlgehäuse mit Transfersystemen zum Ein- und Ausschleusen der Produkte, einer Glasscheibe mit Handschuheingriffen für den Bediener, sowie Zu- und Abluftfiltern.
Außer der Isolatortechnik gibt es weitere konstruktive Möglichkeiten, mit denen ein Containment realisiert werden kann. Vorgestellt werden verschiedene Befüll-, Entleer- und Transfersysteme an Fässern, Gebinden und Containern. Dabei kann das Containment sowohl durch mechanische Konstruktionen als auch durch den Einsatz von Schutzfolien erzielt werden.
Eine weitere Alternative stellt die Einwegtechnologie dar. Verschiedene Anwendungsmöglichkeiten werden vorgestellt und die Kosten mit der Isolatortechnologie verglichen.
Als Technologie der Zukunft wird das prozessintegrierte Containment am Beispiel eines Wirbelschichtgranulators vorgestellt. Diese Methode bietet viele Vorteile, wird jedoch in der Routineproduktion bisher nicht eingesetzt.
Abschließend wird die Planung einer Containmentanlage anhand eines Fallbeispiels für die Wirkstoffproduktion vorgestellt. Bei der Planung ist auch auf mögliche Schwachpunkte zu achten, die später zu Mängeln im Betrieb führen können. Dies betrifft z.B. den Wechsel von Filtern, die Reinigung, Wartung und Instandhaltung. (Richard Denk)
Kapitel 4.J Technische Standard-Risikoanalysen für Anlagen (CD und online)
In diesem Kapitel stellen wir Ihnen – beginnend mit dieser Ergänzungslieferung – Standard-Risikoanalysen für pharmazeutisches Standard-Equipment zur Verfügung. Wie Sie mit diesen Standard-Risikoanalysen arbeiten können, wird in Kapitel 19.G beschrieben.
Kapitel 4.J.1 Risikoanalyse Mischer
Mit dieser Ergänzungslieferung erhalten Sie die Standard-Risikoanalyse für einen Mischer. Weitere Themen folgen in den nächsten Ergänzungslieferungen. (Ralf Gengenbach)
Kapitel 19 Risikomanagement
Kapitel 19.D Methoden und Instrumente des QRM
Die ICH Q9-Leitlinie enthält in ihrem Anhang 1 einige der wichtigsten Methoden, die beim Qualitätsrisikomanagement durch Industrie und Aufsichtsbehörde eingesetzt werden können. Die Grundlagen und Anwendungsmöglichkeiten dieser Methoden werden im vorliegenden Kapitel beschrieben.
Keine Methode kann universell auf jede mögliche Situation angewandt werden. In der Praxis steht der QRM-Anwender vor der Herausforderung, eine für die jeweilige Problemstellung geeignete Methode auszuwählen. Dazu muss er mit den jeweiligen Stärken und Schwächen der Methoden vertraut sein und ggf. verschiedene Methoden und Instrumente miteinander kombinieren.
Ein grundlegender Schritt des QRM ist das Zusammenstellen und Auswerten von Daten als Basis für eine Entscheidungsfindung. Zur Organisation und Strukturierung von Daten und Informationen eignen sich graphische Verfahren wie z.B. die Erstellung von Ablaufdiagrammen, Prozesslandkarten oder Baumdiagrammen (Mind-Maps, Ishikawa-Diagramme).
Die Verwendung formaler und stringenter Methoden ist nicht immer erforderlich und manchmal sogar hinderlich, weil damit Ressourcen gebunden werden, die besser für kritischere Situationen eingesetzt werden. Oftmals können auch informelle Methoden herangezogen werden, z.B. um risikobasierte Prioritäten für QRM-Aktivitäten zu setzen. Der Begriff „informell“ bedeutet allerdings nicht, dass keine Dokumentation erfolgen muss; im Gegenteil – gerade bei der Verwendung informeller Methoden ist die Dokumentation außerordentlich wichtig, da die gewählte Vorgehensweise beschrieben, erläutert und begründet werden sollte und natürlich die Ergebnisse festgehalten werden müssen.
Die QRM-Methoden können und sollen auch stufenweise eingesetzt werden. Dies wird am Beispiel der Planung, Qualifizierung und Validierung von Anlagen, Prozessen und IT-Infrastruktur erläutert.
Die wichtigsten QRM-Methoden werden vorgestellt und die Anwendung anhand von Beispielen beschrieben. Vorteile und mögliche Einsatzgebiete der Methoden werden aufgezeigt, aber auch mögliche Anwendungsfehler und Limitierungen beschrieben.
Bei der Anwendung von QRM sind oftmals unterstützende statistische Methoden erforderlich, um Daten auszuwerten. Hierzu zählen u.a. Regelkarten, statistische Versuchsplanung und Prozessfähigkeit. Die wichtigsten Methoden werden in ihren Grundzügen vorgestellt. (Martin Mayer)
Kapitel 19.F Beispiele zu QRM im GMP-BERATER
Qualitätsrisikomanagement ist seit rund einem Jahrzehnt fest im EU-GMP-Leitfaden verankert. Somit ist es eine regulatorische Anforderung, QRM umfassend in allen Bereichen einzusetzen, die relevant für die Arzneimittelqualität sind. Daher ist es naheliegend, dass die Anwendung von QRM für verschiedenste Zwecke bereits an vielen Stellen im GMP-BERATER beschrieben wurde.
Um Ihnen das Auffinden von Anwendungsbeispielen als Unterstützung für die eigene Arbeit zu erleichtern, haben wir in diesem Kapitel eine Übersicht erstellt. Hier finden Sie – thematisch geordnet – eine Auflistung aller im GMP-BERATER enthaltenen Beispiele für angewandtes Qualitätsrisikomanagement. (Dr. Doris Borchert)
Kapitel 19.G Muster-SOP und Formblätter für technische Standard-Risikoanalysen
Für die effiziente Durchführung von Risikobeurteilungen ist eine systematische Durchführung sehr wichtig. Hier können standardisierte Vorlagen dabei helfen, sich auf das inhaltlich Wesentliche zu konzentrieren und wertvolle Zeit für die formale Erstellung der Dokumentation zu sparen.
In diesem Kapitel wird eine Muster-SOP zur Durchführung technischer GMP-Risikoanalysen vorgestellt. Die SOP enthält als Anlagen Standard-Vorlagen für die Systembeschreibung und die Detail-Risikoanalyse. Die Standard-Vorlagen für GMP-Risikoanalysen sind so konzipiert, dass sie als Grundlage für eigene Risikoanalysen verwendet werden können. (Dr. Petra Rempe, Ralf Gengenbach)
Kapitel 19.H Begriffsdefinitionen
In diesem Kapitel finden Sie Definitionen für alle wichtigen Begriffe rund um das Thema Qualitätsrisikomanagement. (Martin Mayer)
Kapitel 20 Wirkstoffe
Kapitel 20.A Einleitung
Wirkstoffe unterscheiden sich von Ausgangsstoffen, Hilfsstoffen und Rohmaterialien dadurch, dass sie eine arzneiliche, pharmakologische oder anderweitig die Funktion des Körpers beeinflussende Wirkung haben. Außerdem existieren für die Herstellung, Prüfung und den Warenverkehr von Wirkstoffen eindeutige regulatorische Vorgaben, die im Gegensatz zu den anderen genannten Stoffen regelmäßig behördlich überwacht werden.
Bei der GMP-gerechten Herstellung von Wirkstoffen gibt es viele Parallelen zur Arzneimittelproduktion, wie die Gegenüberstellung von EU-GMP-Leitfaden Teil I für Arzneimittel und EU-GMP-Leitfaden Teil II für Wirkstoffe zeigt. Es gilt jedoch auch einige wesentliche Unterschiede zu berücksichtigen, um sich innerhalb der behördlichen Vorgaben und somit der GMP-Compliance für Wirkstoffhersteller zu bewegen. (Dr. Rainer Gnibl)
GMP Regularien
Kapitel C Verfahrensanweisungen der ZLG
C.15 EFG-Votum V1100202: Anforderungen an die Aufbewahrung elektronischer Daten
Das achtseitige Votum befasst sich detailliert mit der Umsetzung der Anforderungen an die Aufbewahrung von elektronischen Dokumenten gemäß AMWHV und AMG. Neu werden hier die Bereiche Outsourcing von elektronischen Daten und im Besonderen die Nutzung von Cloud Services erläutert. Welche Anforderungen an dessen Qualität und an die Datenintegrität gilt es zu beachten? Welche Anforderungen werden an den Erlaubnisinhaber gestellt? Muss ein Vor-Ort-Audit stattfinden? Was soll in einem Service Level Agreement verankert sein? Diese und weitere wichtige Fragen werden aus Sicht der Expertenfachgruppe 11 geklärt, da sie in dieser Form im EU-GMP-Leitfaden nicht explizit zu finden sind.
Kapitel D ZLG: Aide-Mémoires
D.1 AiM 07121107 Qualifizierung und Validierung – allgemeine Grundlagen
Die allgemeinen Grundlagen zu Qualifizierung und Validierung wurden in Folge der Überarbeitung des Annex 15 (EU-GMP-Leitfaden) neu strukturiert. Das Dokument konzentriert sich, im Gegensatz zur Vorgängerversion, ausschließlich auf grundlegende Anforderungen und bildet den derzeitigen Stand der Technik ab. Das AiM hat einen deutlich geringeren Umfang als zuvor, da die ZLG einzelne Themenbereiche neu in Einzeldokumenten beschreibt. Dazu gehören z.B. das AiM zur Prozessvalidierung (Kapitel D.9) oder das AIM zur analytischen Validierung und Methodentransfer (Kapitel D.10). Gegenüber der Vorgängerversion wurde die Abbildung 3.1. Anforderungen an die Qualifizierung von Räumen von der ZLG geändert.
Kapitel E Regularien Deutschland
E.2 - E.2.18 Arzneimittelgesetz (AMG)
Mit dieser Aktualisierung erhalten Sie das AMG in der aktuellen, zuletzt durch Artikel 0 geänderten Fassung vom 1. April 2020. Die konsolidierten Änderungen umfassen
- Artikel 3c des Masernschutzgesetz vom 1.3.2020 Die Änderungen in § 48 betreffen die Verschreibungspflicht von Arzneimitteln und deren wiederholte Abgabe auf dieselbe Verschreibung.
- Artikel 0 Fairer Kassenwettbewerb-Gesetz vom 1.4.2020
Die Änderungen in §§ 10, 11, 52b und 97 greifen die Themen versorgungsrelevante Lieferengpässe und die daraus resultierende Bereitstellung von Arzneimitteln auf.
Ein graues Hinweisfeld am Ende eines Paragraphen hebt aktuell erfolgte Änderungen hervor.
Kapitel G Regularien Europa
G.1.2.1 Sicherheitsmerkmale gegen Arzneimittelfälschungen – Version 17
Die Europäische Kommission hat am 9. März 2020 Version 17 des Q&As zu Sicherheitsmerkmalen für Arzneimittel veröffentlicht. Das Dokument wird fortlaufend aktualisiert.
Neu ist Frage 5.11:
- Es wird geklärt, ob Großhändler mit den nationalen Datenbanken oder mit dem europäischen Hub verbunden werden sollen. Großhändler, die physisch Produkte halten oder Tätigkeiten im Zusammenhang mit dem Großhandel gemäß Artikel 20-23 der Delegierten Verordnung (EU) 2016/161 der Kommission ausüben, sollen mit der nationalen Datenbank verbunden sein, in der die Aktivitäten stattfinden.
Ergänzt wurde Frage 1.22:
- Hier geht es um den Umgang mit den Sicherheitsmerkmalen durch Parallelhändler. Wird ein neues, gleichwertiges Sicherheitsmerkmal durch Parallelhändler angebracht, sollte es den Anforderungen des Mitgliedstaates entsprechen, in dem das Medikament in Verkehr gebracht werden soll. Zentral zugelassene Produkte, bei denen Parallelhändler Sicherheitsmerkmale entfernen oder abdecken, müssen die Chargennummer des Originalherstellers aufweisen. Die Rückverfolgbarkeit in der Datenbank ist in allen Fällen sicherzustellen.
G.3.2 Verordnung (EU) 2017/746 über In-Vitro-Diagnostika (EU IVDR)
Die vorliegende Verordnung beinhaltet Korrigendum 1 (L 117/11) vom 3. Mai 2019 und neu auch Korrigendum 2 (L 334/167) vom 27. Dezember 2019. Mit der zweiten Korrektur wurden von der Europäischen Kommission kleinere Fehler berichtigt.
Diese von der Fachredaktion konsolidierte Version der IVDR stellen wir Ihnen zum Zwecke der besseren Lesbarkeit und Übersicht zur Verfügung. Bitte beachten Sie, dass ausschließlich die im europäischen Amtsblatt veröffentlichten Texte rechtsverbindlich sind. Eine offizielle konsolidierte Fassung des IVDR inkl. L117/11 und L334/167 liegt derzeit noch nicht vor.
Kapitel H EU-GMP-Leitfaden
H.4.1.1 Zweiter Entwurf Anhang 1 zur Sterilherstellung
Die Europäische Kommission hat am 20. Februar 2020 einen überarbeiteten zweiten Entwurf zum Annex 1 Manufacture of sterile products veröffentlicht. Er kann von ausgewählten Organisationen und Interessenverbänden bis zum 20.Mai 2020 kommentiert werden. Parallel dazu wird das Dokument auch der PIC/S und der WHO zur gezielten Kommentierung vorgelegt. Über 6000 Kommentare sind zum ersten Entwurfsdokument bei der Kommission eingegangen, die in den überarbeiteten zweiten Entwurf eingeflossen sind.
Das Konzeptpapier, den Revisionsentwurf, die aktuelle zweite Entwurfsversion sowie eine Interpretation unserer Experten stellen wir Ihnen in der Spalte „Extras“ zur Verfügung.
H.4.21 Entwurf Anhang 21 zum Import von Arzneimitteln
Die Europäische Kommission hat am 20. März 2020 eine vierseitige Entwurfsversion des neuen Annex 21 Importation of medicinal products veröffentlicht. Zusätzlich zu den Hauptkapiteln und Anhängen des EU-GMP-Leitfadens ist es notwendig geworden, spezielle Leitlinien für die Tätigkeit des Arzneimittelimports festzulegen.
Dieser Anhang enthält die Grundsätze und Leitlinien der Anforderungen an die Gute Praxis, die für einen Inhaber einer Herstellungs- und Einfuhrgenehmigung (MIA) gelten, der Arzneimittel (Human- und Tierarzneimittel) über die EU/EWR-Grenzen und somit aus Drittstaaten importiert. Arzneimittel, die nur mit der Absicht der Ausfuhr in die EU/EWR eingeführt werden und die weder verarbeitet noch für das Inverkehrbringen in der EU/EWR freigegeben sind, fallen nicht unter diesen Anhang. Das Entwurfsdokument ist für Importeure (MIA-Holders) und an der Lieferkette beteiligten Unternehmen von besonderer Bedeutung.
Das Konzeptpapier und den Entwurf des neuen Anhang 21 stellen wir Ihnen in der Spalte „Extras“ zur Verfügung.
Kapitel I Gesetze und Richtlinien USA
I.1.1 bis I.1.5 Code of Federal Regulations (CFR)
Die FDA veröffentlicht jährlich eine aktuelle Version des Code of Federal Regulations. Dies bedeutet jedoch nicht zwingend, dass in allen Teilen Änderungen vorgenommen wurden. Die Redaktion hat die Aktualität für Sie bereits geprüft: In der Fassung vom 1.4.2020 gab es für die 21 CFRs 210, 211, 11, 820 und 4 keine Neuerungen. Somit erfolgte lediglich eine Datumsanpassung.