GMP-BERATER AL 64
GMP-Praxiswissen
Kapitel 1 Qualitätsmanagementsysteme
Kapitel 1.I Batch Record Review
Der Batch Record Review ist eine von der Erstellung unabhängige Überprüfung der Chargendokumentation am Ende des Produktionsprozesses. Er ist eine wichtige Voraussetzung für die Freigabe des fertigen Arzneimittels und die Erteilung eines Zertifikates durch die Sachkundige Person. Der Begriff des Batch Record Reviews ist in dieser Form nicht in den Regularien verankert, wohl aber die Verpflichtung zur Überprüfung der Chargendokumentation.
Die Zuständigkeiten sind dabei sowohl in der Herstellung als auch in der Qualitätskontrolle angesiedelt. Die Durchführung des BRR und die Verantwortlichkeiten sollten in einer SOP detailliert beschrieben werden.
Im Mittelpunkt eines Batch Record Reviews steht die Chargendokumentation. Daneben können aber auch periphere Dokumente herangezogen werden, die sich z. B. auf Abweichungen, Änderungen oder sonstige Qualitätssysteme beziehen.
Für die Durchführung eines Batch Record Review ist eine Checkliste empfehlenswert. Ein Beispiel wird vorgestellt.
(Dr. Nicole Kordek)
Kapitel 1.J Product Quality Review und Annual Product Review
Product Quality Reviews (PQR) für Europa und Annual Product Reviews (APR) für USA sind Hilfsmittel, die eine wichtige Rolle bei der Bewertung von Prozessen und Prozessumgebungen sowie des Produkts spielen. Vor allem der PQR bietet mit seiner systemübergreifenden Bewertung Informationen, die zur Verbesserung des Qualitätsmanagementsystems und seiner Elemente wie z. B. Change Control, OOS und CAPA beitragen können.
Für PQR und APR werden die produktspezifischen Daten zusammengetragen und bewertet. Diese Informationen sind in verschiedenen Systemen, z.B. LIMS oder ERP-Systemen vorhanden. Im PQR wird durch die Überprüfung des aktuellen Zulassungsstatus das Ziel verfolgt, die Konformität der Produkte mit der Zulassung (Regulatory Compliance) nachzuweisen. Gegebenenfalls müssen Änderungen initiiert werden. Im aktuellen Review formulierte Maßnahmen werden im darauffolgenden Review auf ihre Umsetzung und Effektivität überprüft.
Die Reviews können sowohl zentral als auch dezentral organisiert werden. Bei dezentraler Erstellung werden die Daten der Analytik und der Herstellung in den Bereichen, in denen sie anfallen, gesammelt und ausgewertet und in einer zentralen Einheit (Qualitätssicherung, Sachkundige Person) bewertet.
Der Status der Prozessvalidierung (OPV für den PQR, bzw. CPV für den APR) wird überprüft.
Im Falle einer Auftragsherstellung oder -prüfung muss die Verantwortlichkeit für die Erstellung des Reviews vertraglich geklärt sein.
Bei der Erstellung des Reviews ist es wichtig, auf Verständlichkeit, Übersichtlichkeit und Nachvollziehbarkeit zu achten. Die wichtigsten Ergebnisse sollten kurz zusammengefasst werden. Die Bewertung der Daten bildet den Hauptteil des PQR, die Daten selbst werden aus Gründen der Übersicht besser in einem Anhang erfasst.
Eine SOP für APR/PQR sollte Aufbau, Inhalt, Durchführung und Verantwortlichkeiten für den Review regeln. Vorlagen mit fester Gliederung können die Erstellung der Reviews erleichtern und verbessern gleichzeitig die Vergleichbarkeit.
Das Kapitel enthält eine Muster-SOP sowie Beispiel-Dokumente für den PQR.
(Dr. Christian Gausepohl)
Kapitel 9 Computergestützte Systeme
Kapitel 9.I Validierung von Excel-Anwendungen
Mit MS-Excel ist ein breites Spektrum an Anwendungen mit mehr oder weniger Aufwand realisierbar; durch Makros werden die Möglichkeiten ins nahezu Unabsehbare erweitert.
Entscheidend sind die Anforderungen an die Richtigkeit solcher Anwendungen, an die Zuverlässigkeit insbesondere bei Datenspeicherung und an die regulatorische Compliance.
Excel-Anwendungen gehören immer noch zu den eher schwach dokumentierten und validierten Systemen; die Entwickler von Excel-Anwendungen sind häufig Autodidakten, die vieles sehr gut machen, denen jedoch oft professionelle Vorgehensweisen fehlen.
Angesichts des nach wie vor breiten Einsatzes Excel-basierender Anwendungen in der Qualitätskontrolle, in der Entwicklung und Validierung, in der Qualitätssicherung und auch in Ad-hoc-Anwendungen (z.B. beim Troubleshooting) erscheint es als wichtig,
- das Know-how für die Erstellung GxP-konformer Excel-Anwendungen zu verbreitern,
- für die wichtigsten Typen von Excel-Anwendungen Vorgehensweisen zu etablieren, die durch Standardisierung mehr Sicherheit der Abläufe gewährleisten und Rationalisierungsmöglichkeiten bieten,
- Formblätter zu entwickeln, die die Dokumentation vereinfachen,
- Tools zu entwickeln, die die Validierungs-Planung, die Durchführung und Dokumentation der Prüfungen und die Dokumentation der Excel-Arbeitsblätter (Vorlagen) erleichtern.
Die Anforderungen der GMP-Regelwerke an Excel-Anwendungen sind auf Grundlage von risikobasierten Betrachtungen umzusetzen.
Dieses Kapitel zeigt Möglichkeiten auf, wie man den Aufwand bei der Umsetzung auf das Wesentliche konzentrieren und dadurch reduzieren kann. Die Ausführungen sollen Inspektionssicherheit geben und zu einem einfacheren Gelingen beitragen.
(Dr. Thomas Trantow)
Kapitel 12 Sterilproduktion
Kapitel 12.H Prüfung auf Bakterien-Endotoxine
Endotoxine sind Lipopolysaccharide aus der äußeren Membran der Zellwand Gram-negativer Bakterien. Sie können beim Menschen Fieber und andere unerwünschte physiologische Reaktionen hervorrufen, daher dürfen sie nicht in Parenteralia enthalten sein.
Das Europäische Arzneibuch beschreibt in Kapitel 2.6.14 Tests zum Nachweis der bakteriellen Endotoxine. Diese werden in ihren methodischen Durchführungen vorgestellt. Auf die Validierung des Gel-Clot-Tests mit dem Test auf Hemmung und Verstärkung wird detailliert eingegangen. Neuere Entwicklungen auf dem Gebiet der Endotoxin-Nachweise wie der Test mit rekombinantem Faktor C und der Monozytenaktivierungstest werden kurz vorgestellt. Auch die Ausschaltung von Störfaktoren und das Phänomen der Maskierung und der „low endotoxin recovery“ werden behandelt.
Das Auftreten von OOS-Ergebnissen und die danach erforderlichen Vorgehensweisen werden für die Praxis beschrieben.
(Dr. Michael Rieth)
Kapitel 15 Dokumentation
Kapitel 15.D Arbeitsanweisungen (SOPs)
Arbeitsanweisungen sind Anweisungen zum Arbeiten. Daher muss ihr Inhalt in einer knappen, eindeutigen und verständlichen Weise beschrieben sein. Adressat einer Arbeitsanweisung ist der jeweilige Mitarbeiter, der eine GxP-relevante Arbeit zuverlässig und auf Anhieb fehlerfrei durchführen soll. Daneben dienen Arbeitsanweisungen dazu, intern (z.B. internen Auditoren) und extern (z.B. Behördeninspektoren) zu demonstrieren, dass zielorientiert nach festgelegten Abläufen vorgegangen wird. Arbeitsanweisungen müssen immer den realen Arbeitsablauf beschreiben. Daher müssen sie mit allen Betroffenen abgestimmt sein.
Damit Arbeitsanweisungen sinnvoll und effektiv angewendet werden können, müssen bestimmte Voraussetzungen erfüllt sein: Die Arbeitsanweisung muss realitätsnah erstellt, geschult und von der Zielgruppe verstanden sein, bevor sie in Kraft gesetzt wird.
Ein klar strukturierter Aufbau sowie ein für alle Arbeitsanweisungen einheitliches Format bzw. Layout erhöhen die Lesbarkeit und die Verständlichkeit.
Arbeitsanweisungen müssen in ihrer aktuellen Version am jeweiligen Arbeitsplatz verfügbar sein, an dem die beschriebene Tätigkeit ausgeführt wird. Das kann durch Verteilung von autorisierten Papierversionen oder durch Zugriff auf digitale Systeme ermöglicht werden. Es ist nicht erlaubt, nach veralteten Versionen, Entwürfen oder handschriftlich ergänzten Arbeitsanweisungen zu arbeiten.
Arbeitsanweisungen müssen über ihren gesamten Lebenszyklus regelmäßig überprüft und der Inhalt ggf. an geänderte Bedingungen angepasst werden. Die Verwaltung von Arbeitsanweisungen wird durch ein intelligentes Kennzeichnungssystem erleichtert. Sofern elektronische Dokumentenverwaltungssysteme verwendet werden, müssen sie validiert sein. Arbeitsanweisungen sind ein wichtiger Bestandteil der GMP-Dokumentation und müssen archiviert werden.
In diesem Kapitel finden Sie auch eine Muster-SOP zum Erstellen, Verteilen und Aktualisieren von SOPs.
(Dr. Christine Oechslein, Cornelia Wawretschek)
GMP-Regularien
Kapitel A Adressen
A.1–A.5
Das Adressen-Kapitel wurde aktualisiert.
Kapitel G Regularien Europa
G.3.1 Verordnung (EU) 2017/745 überMedizinprodukte (EU MDR)
Die EU-Verordnung, kurz auch als EU-MDR bezeichnet, tritt am 26. Mai 2021 endgültig in Kraft. Damit werden hohe Standards für die Qualität und Sicherheit von Medizinprodukten eingefordert. Bedingt durch den Ausbruch von COVID-19 wurde das Inkrafttreten der Verordnung im April 2020 kurzfristig um ein Jahr verschoben. Damit sollte die Verfügbarkeit lebenswichtiger Medizinprodukte sichergestellt werden. Die daraus resultierenden Ergänzungen am MDR haben wir für Sie aktualisiert. Gleichzeitig wurde das Dokument satztechnisch für das Online-Portal des GMP-Beraters überarbeitet und ermöglicht Ihnen damit den direkten Zugang zu allen verlinkten amtlichen Texten.
G.9 Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products
Im Juni 2018 wurde erstmals eine Verunreinigung von Valsartan mit dem Nitrosamin N-Nitrosodimethylamin (NDMA) festgestellt. Seither ist diese Problematik in der GMP-Welt eine feste Größe: Betroffene Hersteller sind verpflichtet, für ihre Herstellungsverfahren sicherzustellen, dass Nitrosamin-Verunreinigungen im Idealfall erst gar nicht entstehen können. Dazu müssen geeignete Kontrollstrategien entwickelt werden. Für die notwendigen Änderungen der Verfahren verständigten sich die zuständigen Behörden auf eine zweijährige Übergangsfrist. Zudem wurden strenge vorläufige Grenzwerte für den Gehalt dieser Verunreinigungen festgelegt. Die 18 Fragen und Antworten rund um das Thema „Risikobewertung” soll den Herstellern Hilfestellung bei der Umsetzung der gesetzlichen Vorgaben bieten. Es werden u. a. folgende Fragen beantwortet:
- Was ist die „Aufforderung zur Überprüfung – Call for Review“ und welche drei Schritte müssen befolgt werden?
- Was sind die derzeit bekannten Ursachen für das Vorhandensein von Nitrosaminen?
- Welche Faktoren sollten bei der Priorisierung der Risikobewertung berücksichtigt werden und wie sollte die Bewertung durchgeführt werden?
- Wie sollten die Bestätigungstests von MAHs und Herstellern durchgeführt werden?
- Was sind die Anforderungen an die Analysemethoden?
- Welche Grenzwerte gelten für Nitrosamine in Arzneimitteln?
- Was sind die Verantwortlichkeiten der Zulassungsinhaber für Wirkstoffe mit Certificates of Suitability (CEP) und Active Substance Master Files (ASMFs)?
- Wie lauten die regulatorischen Anforderungen in anderen Regionen?
Dieses Dokument stellen wir Ihnen zunächst im englischen Original zur Verfügung.
Kapitel I Gesetze und Richtlinien USA
I.1.1–I.1.5 21 CFRs
Die FDA veröffentlicht jährlich eine aktuelle Version des Code of Federal Regulations. Dies bedeutet jedoch nicht zwingend, dass in allen Teilen Änderungen vorgenommen wurden. Die Redaktion hat die Aktualität für Sie bereits geprüft: In der Fassung vom 1.4.2021 gab es für die 21 CFRs 210, 211, 11 und 4 keine Neuerungen. Somit erfolgte lediglich eine Datumsanpassung.
Im einleitenden Abschnitt „Geltungsbereich“ des CFR 820 wurde im letzten Abschnitt (e)(1) eine Kontaktadresse für die Beantragung einer Freistellung oder Abweichung des Produkt-Qualitätssystems angefügt. Weitere Anpassungen erfolgten nicht.
Kapitel K PIC/S-Leitlinien
K.13 PI 040-1: PIC/S Guidance on Classification of GMP Deficiencies
Inspektionsergebnisse, die zu GMP-Mängeln führen, können erhebliche Auswirkungen auf jedes pharmazeutische Unternehmen haben, insbesondere wenn sie als signifikant eingestuft werden. Dieser PIC/S-Leitfaden kategorisiert und definiert klar „kritische“, „schwerwiegende“ und „andere“ Mängel anhand von praktischen Arbeitsbeispielen. Zusammen mit diesen Beispielen wird ein Management-Tool zur Unterstützung einer konsistenten und objektiven Kategorisierung von GMP-Mängeln in Übereinstimmung mit den Prinzipien des Risikomanagements bereitgestellt. Es werden außerdem Maßnahmen beschrieben, die von den Inspektoraten als Reaktion auf festgestellte Mängel ergriffen werden sollen. Dieses Dokument kann zur Inspektionsvor- und Nachbereitung genutzt werden und unterstützt bei der Klassifizierung von Mängeln.
Dieses Dokument stellen wir Ihnen zunächst in englischer Originalfassung zur Verfügung.
Kapitel L WHO-Leitlinien
L.1 WHO: Gute Lagerungs- und Vertriebspraxis für medizinische Produkte (Technical Report Series, Nr. 1025 (2020), Annex 7)
Diese Leitlinie wurde in der WHO Technical Report Series, No. 1025, 2020 als Annex 7 veröffentlicht und ersetzt die beiden bisherigen Dokumente
- Kapitel L.1 Leitfaden für gute Lagerungspraxis von Arzneimitteln
- Kapitel L.2 Gute Vertriebspraxis für Arzneimittel (Technical Report Series No.957 (2010), Anhang 5).
Die WHO fasst damit die Bereiche Transport und Lagerung in einer Leitlinie zusammen. Der Anwendungsbereich wurde von reinen Pharmaprodukten auf „medizinische Produkte“ erweitert. Nach WHO-Definition sind dies „Produkte, einschließlich, aber nicht beschränkt auf pharmazeutische Fertigprodukte, Medizinprodukte, einschließlich In-vitro-Diagnostika und Impfstoffe“.
Die Leitlinie gilt für alle an der Lagerung und dem Vertrieb von medizinischen Produkten beteiligten Stellen, von den Räumlichkeiten des Herstellers bis hin zu einem Vertreter oder der Person, die medizinische Produkte direkt an einen Patienten abgibt oder liefert. Dazu gehören Hersteller und Großhändler, aber auch Makler, Lieferanten, Händler, Logistikdienstleister, Transportunternehmen und Spediteure.
Das Dokument stellen wir Ihnen inklusive einer deutschen Fachübersetzung des Verlags zur Verfügung.