26.08.2021

GMP-BERATER AL 65

Nachstehend finden Sie eine Auflistung und kurze Zusammenfassungen der neuen und aktualisierten Kapitel.

Allgemeines

GMP-Praxiswissen

1.K Regulatory Compliance (Einhaltung gesetzlicher Bestimmungen)
4.H Reinigung von Anlagen
9.B Regulatorische Anforderungen an computergestützte Systeme und den Validierungsprozess

GMP-Regularien

C.3 Verfahrensanweisung 07110207: Vorbereitung, Durchführung und Nachbereitung von Inspektionen im Bereich GMP – CD und online –
E.2 AMG – Arzneimittelgesetz: Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln – CD und online –
E.3 Gesetz zur Durchführung unionsrechtlicher Vorschriften betreffend Medizinprodukte (Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz – MPDG) – CD und online
E.3.1 Gesetz über Medizinprodukte (Medizinproduktegesetz – MPG) – CD und online –
F.1.1 Bundesgesetz über Arzneimittel und Medizinprodukte (Heilmittelgesetz, HMG) – CD und online –
F.1.3 Medizinprodukteverordnung (MepV) – CD und online –
F.2.3 Medizinproduktegesetz 2021 – MPG – CD und online –
G.1.2.1 Sicherheitsmerkmale für Humanarzneimittel Fragen und Antworten – Version18B – CD und online –
J.3.C ICH Q3C (R8): Verunreinigungen: Leitlinie für Restlösungsmittel – CD und online –

GMP-Praxiswissen

Kapitel 1 Qualitätsmanagementsysteme

Kapitel 1.K Regulatory Compliance (Einhaltung gesetzlicher Bestimmungen)

Wie in ICH Q10 Pharmazeutisches Qualitätssystem dargelegt, erwarten die Überwachungsbehörden in pharmazeutischen Betrieben eine integrierte Qualitätsorganisation, die mit der Herstellung und der Forschung und Entwicklung (F&E) zusammenarbeitet und die es der Geschäftsleitung ermöglicht, über Non-Compliances informiert zu sein und sich an deren Behebung zu beteiligen.

Ein Unternehmen mit einem proaktiven Compliance-Programm hat einen Prozess entwickelt, der die Bereiche Herstellung, Qualitätssicherung, F&E und Regulatory Compliance einschließt. Im Prozess werden potenzielle Probleme selbst identifiziert, das damit verbundene Risiko bewertet und die Probleme nach Priorität geordnet, so dass die schwerwiegendsten zuerst korrigiert werden. Schließlich ist die Geschäftsführung über alle wichtigen Probleme am Standort informiert, kann die Entscheidungsfindung auf unterer Ebene beurteilen und überprüfen sowie sicherstellen, dass die richtige Priorisierung und die richtigen Ressourcen für Korrekturmaßnahmen zur Verfügung stehen.

Die Identifizierung von Problemen ist der kritischste Teil des Prozesses und erfordert ein Team mit ausgeprägten Betriebs- und GMP-Kenntnissen. Alle Herstellungs- und Qualitätsbereiche sollten darin vertreten sein. Näher betrachtet und auf mögliche Risiken überprüft werden sollten z.B. die Bereiche QC-Prüfung, Auditbeobachtungen, APR/PQR, Beanstandungen und Change Control.

Nach jeder Inspektion/jedem Audit sollten unerwartete Vorkommnisse und die zuvor gesetzten Priorisierungen hinterfragt werden, um den Prozess zu verbessern.

Ein Compliance-Programm, wie in diesem Kapitel beschrieben, ermöglicht es, einen robusten, konformen Betrieb zu etablieren, der sich durch die Reduzierung von Fehlern und Schwankungen kontinuierlich verbessert. (Mark Tucker in: Pharmaceutical Regulatory Inspections – Guide to Quality and Compliance, Euromed Communications, 2. Auflage, 2013; Fachübersetzung des GMP-Verlags)

Kapitel 4 Anlagen

Kapitel 4.H Reinigung von Anlagen

Die Reinigung ist ein wichtiger Bestandteil des Qualitätskonzeptes im Produktionsumfeld. Dabei steht die Reinigung im Spannungsfeld zwischen Wirksamkeit, Wirtschaftlichkeit und Validierbarkeit. Die Reinigungstechnologie hat einen entscheidenden Einfluss auf die Wirksamkeit des Reinigungsverfahrens. Kenntnisse über die Verfahrenstypen und Funktionsweisen sind notwendig, um wirkungsvolle und zielgerichtete Verfahren auszuwählen und sie unter Praxisbedingungen zu optimieren. Mit dem Ziel des schonenden Einsatzes der Ressourcen wie Wasser, Energie und Zeit können durch die Ausnutzung der technischen und organisatorischen Möglichkeiten die Verfahren optimiert und effizient gestaltet werden. Letztendlich muss das Reinigungsverfahren zu definierten und reproduzierbaren Ergebnissen führen, damit es validiert werden kann.

Es werden automatische CIP- bzw. WIP-Verfahren und manuelle COP-Verfahren unterschieden. Welches Verfahren unter den gegebenen Bedingungen das wirksamste ist, kann erst nach Analyse der Daten bestimmt werden. Das vollautomatische CIP kommt meist nur für spezielle Anwendungen in Frage. Die manuelle Reinigung ist zwar schnell und kostengünstig realisierbar, jedoch schwer standardisierbar. WIP-Systeme sind ein geeigneter Kompromiss. Im Vergleich zur manuellen Reinigung ist die effiziente Nutzung der Potentiale von Chemie und Temperatur im WIP-Prozess ein großer Vorteil. Zusätzlich ist die Bindung von Personalkapazitäten geringer.

Für die Realisierung einer GMP-konformen CIP-Anlage sind Kenntnisse über die unterschiedlichen Verfahrenstypen und Funktionsweisen notwendig. Ausgewählt werden Verfahren, Chemikalien und Spülschritte bis hin zur Mess- und Steuerungstechnik. Bei CIP-Systemen unterscheidet man Stapelreinigung (Wiederverwendung der Reinigungslösung) und verlorene bzw. teilverlorene Reinigung (einmalige Verwendung der Reinigungslösung).

Für die Ausführung von CIP-Anlagen gelten dieselben Anforderungen wie für Produktionseinrichtungen: totraumarme Gestaltung der Komponenten, glatte Oberflächen und turbulente Strömung in Rohrleitungen. Die Auswahl der Sprühköpfe in Art, Form, Leistung, Platzierung und Anzahl entscheidet über die erfolgreiche Reinigung.

Als Vorteil gegenüber der manuellen Reinigung können reinigungsrelevante Parameter wie Durchfluss, Druck, Temperatur und Leitfähigkeit gemessen und zur Qualifizierung und Validierung herangezogen werden.

Validierungsanforderungen und die weitere Standardisierung erfordern ein detailliertes Verständnis des Reinigungsprozesses und zukünftig mehr Automatisierung. Das gezielte Zusammenspiel der verschiedenen Bereiche der pharmazeutischen Produktion unterstützt die Planung und effiziente Gestaltung von Reinigungsanlagen. (Torsten Knöpke)

Kapitel 9 Computergestützte Systeme

Kapitel 9.B Regulatorische Anforderungen an computergestützte Systeme und den Validierungsprozess

Verbindliche Anforderungen an computergestützte Systeme und an deren Validierung finden sich in verschiedenen Regularien mit nationalen und internationalen Geltungsbereichen.

Während die Anforderungen im deutschen Arzneimittelgesetz (AMG) und der Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung (AMWHV) eher grundlegender Natur sind, findet man im EU-GMP-Leitfaden weiterreichende und detailliertere Vorgaben. Dies gilt insbesondere für den Anhang 11 Computergestützte Systeme.

Auch in den US-amerikanischen GMP-relevanten Regularien gibt es zahlreiche Anforderungen an computergestützte Systeme, deren Validierung und den Umgang mit elektronischen Daten. Hier spielt der 21 CFR Part 11 eine besondere Rolle.

In der Praxis werden Anforderungen an die Systeme selbst und an die Systemvalidierung oftmals „in einen Topf geworfen“.

Eine saubere Abgrenzung zwischen diesen Anforderungen ist aber im Hinblick auf die geforderte Qualifizierung der Computerhardware und der damit verbundenen IT-Infrastruktur einerseits und die Validierung computergestützter Systeme in Prozessen andererseits dringend erforderlich.

In diesem Kapitel werden alle regulatorischen Anforderungen aufgeschlüsselt, verständlich erläutert und mit den Originalzitaten aus den Regularien belegt. (Dr. Dennis Sandkühler)

GMP-Regularien

Kapitel C Verfahrensanweisungen der ZLG

C.3 Verfahrensanweisung 07110207: Vorbereitung, Durchführung und Nachbereitung von Inspektionen im Bereich GMP

Diese Verfahrensanweisung der ZLG unterstützt GMP-Inspektoren bei einer einheitlichen Vorgehensweise rund um GMP-Inspektionen. Damit ist das Dokument auch für Pharmahersteller interessant, denen eine Inspektion ins Haus steht. Die VAW wurde einer turnusgemäßen Revision unterzogen, im Zuge derer die Anlage I „Inspektionsauswertung“ gestrichen wurde.

Kapitel E Regularien Deutschland

E.2 AMG – Arzneimittelgesetz: Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln

Tabellarisch zusammengefasst ergaben sich im AMG folgende Änderungen:

  • 28. April 2020 durch Artikel 7 Medizinprodukte-EU-Anpassungsgesetz (MPEU-AnpG) (BGBl. I S. 960)
  • 12. Mai 2021 durch Artikel 7 Gesetz zur Änderung des Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetzes und weiterer Gesetze (BGBl. I S. 1087)
  • 19. Mai 2021 durch Artikel 1 Achte Verordnung zur Änderung EU-rechtlicher Verweisungen im Arzneimittelgesetz (BGBl. I S. 1164)
  • 3. Juni 2021 durch Artikel 9 Digitale-Versorgung-und-Pflege-Modernisierungs-Gesetz (DVPMG) (BGBl. I S. 1309)

Betroffen sind:

  • §2 (7): Änderung der Definition, was ein Arzneimittel NICHT ist
  • §59d: Änderung der Durchführungsverordnung in (EU) 2021/62 vom 16.04.2021
  • §34: Zusatz zum Schulungsmaterial, welches die Bundesoberbehörde zur Verfügung stellt. Außerdem neu Absatz (1h): Hier hat die Bundesoberbehörde der Öffentlichkeit Informationen über die sichere Anwendung eines Arzneimittels zur Verfügung zu stellen.
  • §39 (2e): Neu aufgenommen wird der Verweis auf Absatz 1h.
  • §39d (6): Neu aufgenommen wird der Verweis auf Absatz 1h.
  • §48: Für die Verschreibungspflicht werden elektronische Formen aufgenommen.

E.3 Gesetz zur Durchführung unionsrechtlicher Vorschriften betreffend Medizinprodukte (Medizinprodukte-Durchführungsgesetz – MPDG)

Das neue Medizinprodukte-Durchführungsgesetz (MPDG) löst in Deutschland das Medizinproduktegesetz (MPG) ab. Es ist seit dem 26.5.2021 für Medizinprodukte verbindlich. Derzeit noch ausgenommen sind In-vitro Diagnostika, die bis zum 26.5.2022 noch nach dem MPG (Kapitel E.3.1) reguliert werden. Danach gilt auch für sie das MPDG.

Das MPDG dient der Durchführung und Ergänzung der EU MDR, (EU) 2017/745 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 5. April 2017 über Medizinprodukte. Es ergänzt somit die Medizinprodukteverordnungen EU MDR/IVDR um nationale Vorgaben.

E.3.1 Gesetz über Medizinprodukte (Medizinproduktegesetz – MPG)

Das Medizinproduktegesetz tritt hinsichtlich Medizinprodukten mit Wirkung vom 26.05.2021 außer Kraft. Es bleibt für In-vitro-Diagnostika bis zum 25.05.2022 weiterhin gültig.

Kapitel F Regularien Schweiz und Österreich

F.1.1 Bundesgesetz über Arzneimittel und Medizinprodukte (Heilmittelgesetz, HMG)

Das HMG der Schweiz hat umfangreiche Änderungen erfahren, die mit dem 26.5.2021 in Kraft getreten sind. Die Anpassungen sind auf die neue europäische Medizinprodukte-Regulierung zurückzuführen.

Die geänderten Textstellen finden Sie im Kapitel direkt über die Fußnoten, die mit dem neuen Datum 26.05.2021 versehen sind.

F.1.3 Medizinprodukteverordnung (MepV)

Mit dieser Aktualisierungslieferung erhalten Sie die umfassend revidierte Medizinprodukteverordnung (MepV), der Schweiz mit dem aktuellen Stand vom 26. Mai 2021. Damit passt die Schweiz ihre Regelungen für Medizinprodukte eng an die neue EU-Verordnung MDR an.

Bitte beachten Sie: Die Medizinprodukteverordnung vom 17. Oktober 2001 wurde für Medizinprodukte zum 26.05.2021 aufgehoben. Sie gilt jedoch weiterhin für In-vitro-Diagnostika bis zum Erlass einer entsprechenden besonderen Verordnung (siehe Artikel 105 In-vitro-Diagnostika). Diese Version stellen wir Ihnen weiterhin online unter Kapitel F.1.3/Extras/Archivordner zur Verfügung.

F.2.3 Medizinproduktegesetz 2021 – MPG

Auch das österreichische MPG wurde umfassend revidiert und entsprechend den neuen europäischen Vorgaben aus der EU MDR angepasst.

Bitte beachten Sie: Das Medizinproduktegesetz von 1996 ist hinsichtlich Medizinprodukten mit Ablauf des 30.6.2021 außer Kraft getreten. Es gilt weiterhin für In-Vitro-Diagnostika bis einschließlich 25.05.2022. Diese Version stellen wir Ihnen weiterhin online unter Kapitel F.2.3/Extras/Archivordner zur Verfügung.

Kapitel G Regularien Europa

G.1.2.1 Sicherheitsmerkmale für Humanarzneimittel Fragen und Antworten – Version 18B

Im 34-seitigen Dokument wurde die Frage 1.14 „Gibt es verbindliche Spezifikationen für den Manipulationsschutz?“ aktualisiert.

Die Anpassung erfolgte aufgrund der Nennung der EN ISO-Norm 21976:2020 „Packaging – Tamper verification features for medicinal product packaging“ als Referenz zur Berücksichtigung für Hersteller. Die ISO-Norm hat internationale Gültigkeit. Zuvor war die europaweit gültige CEN-Norm EN 16679:2014 „Tamper Verification Features for medicinal product packaging" als Referenzdokument angegeben.

Kapitel J ICH-Leitlinien

J.3.C ICH Q3C (R8): Verunreinigungen: Leitlinie für Restlösungsmittel

Die Leitlinie ICH Q3C unterliegt systematischen Aktualisierungen. Sobald neue oder veränderte toxikologische Daten zu Lösungsmitteln bekannt werden, führt dies zu neuen oder angepassten PDE-Werten.

In der derzeit gültigen Version vom 22. April 2021 neu hinzugekommen sind die PDE-Werte für folgende drei Substanzen:

  • 2-Methyltetrahydrofuran (50 mg/Tag)
  • Cyclopentylmethylether (15 mg/Tag)
  • Tertiärer Butylalkohol (35 mg/Tag)

Details zur Toxizität:

  • Methyltetrahydrofuran wurde in einer Mutationsstudie mit Bakterien, menschlichen Lymphozyten und Ratten als nicht genotoxisch eingestuft. Zur Karzinogenität liegen keine Daten vor. Eine Reproduktionstoxizität sowie eine Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden nicht festgestellt. Es erfolgte eine Einstufung in die Lösungsmittelklasse 3.
  • Für Cyclopentylmethylether wurde keine Toxizität beim Menschen gefunden. Ebenfalls wurde kein genotoxisches Potenzial festgestellt. Zur Karzinogenität liegen auch hier keine Daten vor. Zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität konnten auf Basis bisheriger Daten keine Aussagen getroffen werden. Es erfolgte eine Einstufung in die Lösungsmittelklasse 2.
  • Für tert-Butylalkohol wurde ebenfalls keine Genotoxizität festgestellt. Die Daten zur Karzinogenität lassen keine genauen Aussagen bezüglich der Wirkung auf Menschen zu, während bei Ratten Veränderungen der Nierentubuli festgestellt wurden. Zur Reproduktionstoxizität konnten ebenfalls keine genauen Aussagen getroffen werden, es fanden sich jedoch eine moderate vorübergehende systemische Toxizität bei Ratten. Es erfolgte eine Einstufung in die Lösungsmittelklasse 2.

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