25.11.2021

GMP-BERATER AL 66

Nachstehend finden Sie eine Auflistung und kurze Zusammenfassungen der neuen und aktualisierten Kapitel.

Allgemeines

GMP-Praxiswissen

1.H IT-Systeme zur Optimierung von Qualitätsmanagementprozessen
5.A Wasserqualitäten
5.B Erzeugung von Pharmawasser
21.I Abwehr von Arzneimittelfälschungen

GMP-Regularien

C.2 Verfahrensanweisung 04110107: Training, Beauftragung, Fortbildung und Bewertung der Qualifikation von GMP-Inspektorinnen und GMP-Inspektoren – CD und online –
C.14 Glossar für die Arzneimittelüberwachung ZLG – CD und online –
D.4 Aide-Mémoire 07120104: Überwachung von Arzneimittelherstellern
E.2 AMG – Arzneimittelgesetz: Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln – CD und online –
E.3 Gesetz zur Durchführung unionsrechtlicher Vorschriften betreffend Medizinprodukte (Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz – MPDG) – CD und online –
G.3.1 Verordnung (EU) 2017/745 über Medizinprodukte (EU MDR) – CD und online –
G.9 Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products – CD und online –
L.5 WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Good manufacturing practices: waterforpharmaceutical use (Technical Report Series, No. 1033 (2021), Annex 3) – CD und online –
L.10 WHO Guideline on data integrity (Technical Report Series, No.1033 (2021), Annex 4) – CD und online –

GMP-Praxiswissen

Kapitel 1 Qualitätsmanagementsysteme

Kapitel 1.H IT-Systeme zur Optimierung von Qualitätsmanagementprozessen

Typische QM-Prozesse wie Abweichungs- und Änderungsmanagement, CAPA oder Reklamationsbearbeitung sind beim Einsatz von IT-Systemen in der Regel schneller, sicherer und transparenter als entsprechende papierbasierte Systeme. Durch den multidimensionalen Zugriff auf die gespeicherten Informationen bieten solche Systeme auch eine bessere Auskunftsfähigkeit und Rückverfolgbarkeit, was vor allem mit Blick auf die regulatorischen Anforderungen einen großen Vorteil darstellt.

Ein elektronisches Dokumentenmanagementsystem speichert nicht nur die Dokumente selbst, sondern auch deren Attribute (Metadaten) sowie die Beziehungen zwischen Anwendern und Dokumenten.

Während bei einem eDMS das Dokument im Mittelpunkt steht, ist ein eQMS hauptsächlich auf die Bearbeitung von Prozessen ausgerichtet, wie z. B. Änderungs- und Abweichungsmanagement oder CAPA. Dabei ist das eDMS quasi Bestandteil und Voraussetzung des eQMS. Für das Arbeiten mit einem eQMS spielen Schlüsselfunktionen wie Dokumentation, Routing, Vertreterregelung, Fristenüberwachung u.a. eine zentrale Rolle. Die Anwendung von eQMS wird am Beispiel von CAPA aufgezeigt.

Durch die Kombination von eDMS und eQMS können viele Vorteile für die Umsetzung des Qualitätsmanagements erzielt werden. Dazu gehören z. B. die gezielte Abfrage von Daten für Reviews (APR, PQR, Management Review) sowie die statistische Auswertung und Trendanalyse von Abweichungen, Beanstandungen und Rückrufen etc. Dies setzt jedoch voraus, dass alle erforderlichen Daten im System in abrufbarer Form vorliegen.

Wichtige Voraussetzungen für eine erfolgreiche Implementierung von IT-Systemen zur Optimierung des Qualitätsmanagements sind neben der Kompetenz und Erfahrung des Anbieters ein klares Anforderungsprofil des Kunden (URS), eine realistische Ressourcenplanung, Unterstützung durch die Geschäftsleitung und nicht zuletzt die Akzeptanz durch die zukünftigen Anwender. (Thilo Gukelberger)

Kapitel 5 Pharmawasser

Kapitel 5.A Wasserqualitäten

Das Europäische Arzneibuch (Ph. Eur.) und das amerikanische Arzneibuch (USP) beschreiben Anforderungen an Gereinigtes Wasser und Wasser für Injektionszwecke. Daneben beschreiben beide Arzneibücher weitere Wasserqualitäten für spezielle Zwecke.

Nachdem das Europäische Arzneibuch seit 2017 auch die Verwendung von Membrananlagen zur Herstellung von WFI erlaubt, entfiel die Wasserqualität „Hochgereinigtes Wasser“ mit dem Supplement 9.7. Aufgrund der Tatsache, dass „HPW“ aber nach wie vor in diversen Zulassungsunterlagen von Arzneimitteln zu finden ist, dürfte diese Wasserqualität noch länger in der Praxis eingesetzt werden. Zudem gibt es in der Industrie noch Diskussionsbedarf, wie WFI mit kalten Verfahren exakt herzustellen ist. Die regulatorische Situation hierzu ist nicht eindeutig.

  • Gereinigtes Wasser ist vom Arzneibuch für die Herstellung von Zubereitungen vorgesehen, die weder steril noch pyrogenfrei sein müssen. Außerdem dient gereinigtes Wasser oft als Ausgangsstoff für die Herstellung von Wasser für Injektionszwecke.
  • Hochgereinigtes Wasser war für die Herstellung von Zubereitungen vorgesehen, für die eine hohe biologische Qualität des aufbereiteten Wassers erforderlich ist, Wasser für Injektionszwecke jedoch nicht gefordert wurde.
  • Wasser für Injektionszwecke wird eingesetzt zur Herstellung von Arzneimitteln zur parenteralen Anwendung, deren Lösungsmittel Wasser ist (Wasser für Injektionszwecke als Bulk). Es kann auch zum Lösen oder Verdünnen von Substanzen oder Zubereitungen zur parenteralen Anwendung verwendet werden (sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke).

Die Qualität der jeweiligen Wasserart ist durch eine Anzahl von Prüfungen zu belegen, die in den Monographien beschrieben sind. Zu den physikalisch-chemischen Prüfungen zählen die Bestimmung der Leitfähigkeit, Prüfungen auf bestimmte Ionen sowie die Bestimmung des TOC. Für alle Wasserqualitäten wird ein mikrobiologisches Monitoring gefordert.

Im Europäischen Arzneibuch gibt es keine Monographie für pharmazeutischen Dampf. Im Gegensatz hierzu enthält die USP eine Monographie über Pure Steam. (Dr. Herbert Bendlin, Fritz Röder)

Kapitel 5.B Erzeugung von Pharmawasser

Bei der Erzeugung von Pharmawasser wird das Trinkwasser zunächst einer Vorbehandlung unterzogen, um Inhaltsstoffe, die bei der weiteren Aufbereitung unerwünscht sind, zu entfernen. Zu den Vorbehandlungsverfahren zählen die Filtration, die Härtestabilisierung, die UV-Bestrahlung und die Enthärtung mittels Ionenaustausch. Welche Verfahren zum Einsatz kommen, richtet sich nach der Ausgangsqualität des Speisewassers, die durch eine Wasseranalyse bestimmt wird.

Zur Erzeugung von Gereinigtem Wasser werden unterschiedliche Verfahren in sogenannten Aufbereitungsanlagen kombiniert. Die Technologie der Umkehrosmose ist zur Herstellung von gereinigtem Wasser weit verbreitet und wird häufig durch eine Elektrodeionisation ergänzt.

Weiterhin wird in diesem Kapitel die Herstellung von Wasser für Injektionszwecke (WFI) erläutert. Für WFI war lange Zeit die Destillation als alleinige Erzeugungsmethode vorgeschrieben. Seit April 2017 gilt die neue Ph. Eur.-Monographie für Wasser für Injektionszwecke, die eine Herstellung von WFI auch mittels Membrantechnik zulässt. Als Folge dieser Änderung wurde die Monographie für Hochgereinigtes Wasser (HPW) im April 2019 aus dem Europäischen Arzneibuch entnommen. Die Vorteile und möglichen Risiken einer kalten WFI-Erzeugung mittels Membrantechnik werden ausführlich diskutiert.

Funktionsweise und Einsatzmöglichkeiten verschiedener Technologien, wie Ionenaustausch, Umkehrosmose, Elektrodeionisation, Ultrafiltration und die verschiedenen Technologien bei der Destillation werden eingehend beschrieben und hinsichtlich ihrer Vor- und Nachteile bewertet. (Dr. Herbert Bendlin, Fritz Röder)

Kapitel 21 Inspektionen und Arzneimittelsicherheit

Kapitel 21.I Abwehr von Arzneimittelfälschungen

Für den Begriff „Arzneimittelfälschung“ gibt es keine weltweit einheitliche Definition. Im Wesentlichen versteht man darunter ein Arzneimittel mit falschen Angaben zu Identität, Herkunft und Vertriebsweg. Gefälschte Arzneimittel sind qualitativ minderwertig und im schlimmsten Fall gesundheitsschädlich oder sogar lebensgefährlich. Neben den gesundheitlichen Risiken bedeuten Arzneimittelfälschungen auch ökonomische Risiken sowie Haftungs- und Reputationsrisiken für die Zulassungsinhaber und Hersteller.

Insbesondere im Sinne der Patientensicherheit sind Abwehrmaßnahmen gegen Arzneimittelfälschungen daher unabdingbar. Mangels einer einheitlichen Definition sind verfügbare Statistiken zum Umfang kritisch zu prüfen und zu entscheiden, welche Definition für den eigenen Bereich zweckdienlich ist. Gleichzeitig ist mangels einheitlicher Definition auch der Informationsaustausch über Arzneimittelfälschungen erschwert. In Europa wurde 2011 mit der EU-Fälschungsrichtlinie ein erster Schritt zur Bekämpfung von Arzneimittelfälschungen unternommen. Diese Richtlinie sieht eine individuelle Kodierung und einen Manipulationsschutz vor. Konkrete Festlegungen zur Ausgestaltung dieser Sicherheitsmerkmale finden sich in der Delegierten Verordnung EU 2016/161.

Ein wirksamer Schutz vor Arzneimittelfälschungen kann erreicht werden durch fälschungssichere Merkmale, Originalitätsverschlüsse und die individuelle Kodierung mit packungs-individuellen Seriennummern. Durch die Kodierung und Serialisierung wird eine hohe Transparenz im Markt erreicht. Schließlich ergeben sich zahlreiche Möglichkeiten für eine zusätzliche Nutzung der Kodierungen. Dies sind beispielsweise Einsatzmöglichkeiten zur elektronischen Bereitstellung der Packungsbeilage oder im Zuge der Pharmakovigilanz.

Die Organisation der Abwehr von Arzneimittelfälschungen im Unternehmen umfasst vier wesentliche Aspekte: Monitoring, Wissensaufbau, Prävention und Reaktion. Im Rahmen des Monitorings hat sich eine weltweit einheitliche Datenbank als geeignetes Instrument erwiesen, das globale Geschehen der Arzneimittelfälschungen zu erfassen und darauf aufbauend entsprechende Prozesse zur Fallbearbeitung und Meldung an Behörden zu etablieren. Zum Aufbau und Austausch des Wissens über das Phänomen der Arzneimittelfälschungen stehen vielfältige Quellen, Vereinigungen, Gremien usw. zur Verfügung. Präventive technische Maßnahmen beinhalten die Verwendung von Sicherheitsmerkmalen und die Kommunikation dieser in zielgruppen- und zweckorientierter Weise.

Da ein vollständiger Schutz vor Arzneimittelfälschungen kaum realisierbar ist, werden im Nachgang festgestellter Fälschungen regelmäßig geeignete Reaktionen erforderlich. Dazu zählen nicht nur die vorgeschriebenen Meldungen an Aufsichts- oder Ermittlungsbehörden, sondern auch weitergehende Maßnahmen. Das Phänomen der Arzneimittelfälschungen ist nicht statisch, sondern durch eine hohe Dynamik und Flexibilität gekennzeichnet. Daher sind eine kontinuierliche Beobachtung und Auswertung ebenso erforderlich wie die fortlaufende Anpassung bzw. Weiterentwicklung der Abwehrmechanismen und internen Organisation. (Dr. Stephan Schwarze)

GMP-Regularien

Kapitel C Verfahrensanweisungen der ZLG

C.2 Verfahrensanweisung 04110107: Training, Beauftragung, Fortbildung und Bewertung der Qualifikation von GMP-Inspektorinnen und GMP-Inspektoren

Die Verfahrensanweisung 4110107 regelt das Training, das Beauftragungsverfahren als GMP-Inspektorin/GMP-Inspektor, deren fortlaufende Fortbildung und Überprüfung und die Bewertung bei den Behörden, die für die Durchführung von GMP-Überwachungsaufgaben nach §64 AMG in Betrieben, Einrichtungen und bei Personen zuständig sind. Beschrieben sind außerdem die Voraussetzungen für den Erhalt und die regelmäßige, dokumentierte Bewertung der Qualifikation der Inspektorinnen und Inspektoren. Die Verfahrensanweisung findet sinngemäß auch Anwendung auf das entsprechende Verfahren bei Inspektorinnen und Inspektoren, die Betriebe nach §§20 b und 20 c AMG überwachen und für die die Standards der Guten fachlichen Praxis (GfP) gemäß §3 Abs.3 der AMWHV zugrunde zu legen sind.

Das Dokument wurde turnusgemäß revidiert und berücksichtigt neu zeitliche Unterbrechungen von Inspektionstätigkeiten und deren Beendigung.

C.14 Glossar für die Arzneimittelüberwachung ZLG

Das Glossar der ZLG wurde aktualisiert.

Kapitel D Aide-Mémoire

D.4 Aide-Mémoire 07120104: Überwachung von Arzneimittelherstellern

Das AiM 07120104 wurde überarbeitet und hat neu wieder den Status eines öffentlichen Dokumentes erhalten. Es kann von Inspektorinnen und Inspektoren optional angewendet werden und soll als Hilfestellung bei der Dokumentation der Überwachung von Arzneimittelherstellern dienen. Die dafür einsetzbare Dokumentationsvorlage, das Formular 071201_F01_03 „Überwachung von Arzneimittelherstellern – optionale Berichtsvorlage“ steht Ihnen unter „Extras“ als PDF zur Verfügung. Der Themenkatalog deckt alle Darreichungsformen und die verschiedenen Herstellungstätigkeiten ab und ist somit auch als Inspektionsvorbereitung für Herstellungsbetriebe interessant.

Kapitel E Regularien Deutschland

E.2 AMG – Arzneimittelgesetz: Gesetz über den Verkehr mit Arzneimitteln

Die folgenden Änderungen im AMG wurden neu aufgenommen:

  • 10. August 2021 durch Artikel 10 Viertes Gesetz zur Änderung des Lebensmittel- und Futtermittelgesetzbuches sowie anderer Vorschriften vom 27. Juli 2021 (BGBl. I S. 3274)
  • 01. Oktober 2021 durch Artikel 4 Gesetz zur Aktualisierung der Strukturreform des Gebührenrechts des Bundes vom 18. Juli 2016 (BGBl. I S. 1666)
  • 01. November 2021 durch Artikel 1 Siebzehntes Gesetz zur Änderung des Arzneimittelgesetzes vom 10. August 2021 (BGBl. I S. 3519)

E.3 Gesetz zur Durchführung unionsrechtlicher Vorschriften betreffend Medizinprodukte (Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz – MPDG)

Das MPDG dient der Durchführung und Ergänzung der EU MDR, (EU) 2017/745 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 5. April 2017 über Medizinprodukte und ergänzt diese um nationale Vorgaben.

Das MPDG wurde am 01. Oktober 2021 geändert durch Artikel 2 Medizinprodukte-EU-Anpassungsgesetz (MPEUAnpG) vom 28. April 2020 (BGBl. I S. 960). Daraus ergab sich die Aufhebung von §87 „Gebühren und Auslagen; Verordnungsermächtigung“.

Kapitel G Regularien Europa

G.3.1 Verordnung (EU) 2017/745 überMedizinprodukte (EU MDR)

Im Juli 2021 veröffentlichte die EC eine Übersetzungskorrektur des Medizinproduktegesetzes (EU MDR) für die deutsche Sprache. An 53 Stellen wurden grammatikalische und stilistische Unstimmigkeiten berichtigt. Daneben wurden auch einige Begriffe ausgetauscht, um unpräzise Formulierungen in den Gesetzestexten zu klären und die inhaltliche Verständlichkeit für den deutschsprachigen Raum zu verbessern. Die vorgenommenen Korrekturen finden Sie in der Berichtigungshistorie des Dokuments unter dem bei C3 angeführten Link.

G.9 Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products

Die EMA hat das Q&A zu Nitrosamin-Verunreinigungen weiter aktualisiert. Das Dokument soll Zulassungsinhaber von Humanarzneimitteln unterstützen und berücksichtigt die neuesten regulatorischen Anforderungen.

Die Version vom 21. September 2021 enthält eine Überarbeitung der Frage10 „Welche Grenzwerte gelten für Nitrosamine in Arzneimitteln?“

N-Nitroso-Varenicline, NNV, wurde neu in die Tabelle der spezifischen Nitrosamine mit einem Grenzwert von 37,0 ng/Tag aufgenommen.

Dieser Wert wurde anhand dem „Structur Acivity Relationship“ (SAR) abgeleitet, wobei die TD50 von N-Nitroso-1,2,3,6-tetrahydropyridin als Ausgangspunkt diente.

Bitte beachten Sie: Das Step-2-Template für Meldungen an die EMA zur Bestätigung, dass ein Nitrosamin nachgewiesen wurde, ist ebenfalls aktualisiert worden. Es enthält neu zwei Optionen zur alternativen Angabe von Grenzwerten neuer Nitrosamine, die nicht im „Assessment report“ (gemäß Artikel 5(3) der Verordnung EG 726/2004) des CHMP vom Juni 2020 berücksichtigt sind. Gewählt werden kann zwischen:

  • Allgemeiner klassenspezifischer TTC (18 ng/Tag) in Übereinstimmung mit Artikel 5(3) Q&A des CHMP wird angewendet.
  • Es wird ein stoffspezifischer AI-Grenzwert (einschließlich SAR-Überlegungen) angewandt.

Kapitel L WHO-Leitlinien

L.5 WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations: Good manufacturing practices: water for pharmaceutical use (Technical Report Series, No. 1033 (2021), Annex 3)

Dieses Dokument ist eine Überarbeitung der WHO Good manufacturing practices: water for pharmaceutical use (Gute Herstellungspraxis: Wasser für pharmazeutische Zwecke), die zuvor in der WHO Technical Report Series, Nr. 970, Anhang 2, 2011 veröffentlicht wurde. Es berücksichtigt Wasser für pharmazeutische Zwecke (WPU), das als Bulkware hergestellt, gelagert und verteilt wird. Beinhaltet sind Empfehlungen zu verschiedenen Spezifikationen für WPU, Gute Praktiken für das Qualitätsmanagement von Wassersystemen, Wasseraufbereitungssysteme (Produktion), Wasserspeicher- und -verteilungssysteme, Inbetriebnahme, Qualifizierung und Validierung, Probenahme und Prüfung sowie die routinemäßige Überwachung von Wasser. Vom Dokument ausgeschlossen sind die Herstellung, Lagerung und Nutzung von Wasser in Qualitätskontroll-Laboratorien.

L.10 WHO Guideline on data integrity (Technical Report Series, No.1033 (2021), Annex 4)

Diese Guideline ersetzt die WHO Guidance on good data and record management practices (Annex 5, WHO Technical Report Series, No. 996, 2016) und umfasst „GxP“ für medizinische Produkte. Im Sinne der Harmonisierung wurde das Dokument so weit wie möglich an bereits bestehende DI-Leitlinien, wie z. B. der US FDA angepasst. Inhaltlich gesehen wird das Rad nicht neu erfunden, aber eine klare Struktur und Sprache sprechen für das Dokument. Hervorzuheben sind die aufgeführten Beispiele für Qualitäts-Risikomanagement und Datenintegritätsbewertungen sowie die zehn Beispiele für gute Dokumentationspraktiken in der Datenintegrität.


Sie sind noch kein(e) GMP-BERATER-Kund*in?

Mehr Informationen & Bestellung: GMP-BERATER