GMP Aktuell

07.08.2020

EMA: Neues Q&A für Zulassungsinhaber zu Nitrosamin-Verunreinigungen

Kurz nach der Publikation des EMA-Gutachten zu Nitrosamin-Verunreinigungen von Arzneimitteln (wir berichteten), wurde am 6. August 2020 ein 15-seitiges Q&A für Zulassungsinhaber und Antragsteller veröffentlicht. 

Es ersetzt das im September 2019 erschienene Dokument “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders” EMA/428592/2019, das zurückgezogen wurde. 

Die 18 Fragen und Antworten rund um das Thema “Risikobewertung” befassen sich mit den Erwartungen, die zukünftig an Zulassungsinhaber und Antragsteller gestellt werden. Sie sollen

  • ihre Herstellungsverfahren und -kontrollen so gestalten, dass das Vorhandensein von N-Nitrosaminen in ihren Wirkstoffen (APIs) und Arzneimitteln (FPs) möglichst verhindert oder so weit wie möglich abgeschwächt wird 
  • das Vorhandenseins von Nitrosamin-Verunreinigungen in Wirkstoffen und Arzneimitteln risikobasiert bewerten und daraus resultierende Änderungen am Dossier vornehmen (z. B. Änderungen an ihren Herstellungsverfahren) 
  • sicherstellen, dass die in ihren Arzneimitteln verwendeten Wirk- und Hilfsstoffe, gemäß Artikel 46(f) der Richtlinie 2001/83/EG, GMP-konform hergestellt werden.  

 

Was ist neu?

Während sich im September 2019 der “Call for Review – ein Aufruf zur Überprüfung” auf Verunreinigungen in chemisch hergestellten Wirkstoffen konzentrierte, sind nun auch Biologika zu überprüfen. Insbesondere sind dies 

  • Biologika, die chemisch synthetisierte Fragmente enthalten, bei denen Risikofaktoren ähnlich wie bei chemisch synthetisierten Wirkstoffen vorhanden sind 
  • Biologika unter Verwendung von Verfahren, bei denen absichtlich nitrosierende Reagenzien hinzugefügt werden 
  • Biologika, die in bestimmten Primärpackmitteln verpackt sind, wie z. B. Blisterpackungen, die Nitrozellulose enthalten. 

 

Der "Call for Review” ist in drei Schritte gegliedert: 

  • Schritt 1: Risikobewertung  
  • Schritt 2: Bei bestehendem Risiko sind Bestätigungstests durchzuführen und die Ergebnisse unverzüglich mitzuteilen. 
  • Schritt 3: Bei Bestätigung des Vorhandenseins von Nitrosaminen sollten Änderungsmaßnahmen zur Risikominderung eingereicht werden. 

Wichtige Meldefristen für Zulassungsinhaber zur Einreichung der Ergebnisse aus Schritt 1: 

  • für Produkte mit chemisch synthetisierten Wirkstoffen: bis zum 31. März 2021 
  • für Produkte mit biologischen Wirkstoffen: bis zum 1. Juli 2021

 

Das Q&A bietet außerdem Antworten auf Fragen zu folgenden Punkten: 

  • derzeitig bekannte Ursachen für das Vorhandensein von Nitrosaminen 
  • Vorgehen nach Abschluss von Schritt 1 und 2 bei Bekanntwerden neuer Informationen  
  • Priorisierung gewisser Faktoren bei der Risikobewertung 
  • Ausführung der Risikobewertung 
  • Durchführung der Bestätigungstests 
  • Anforderungen an die analytischen Methoden 
  • Grenzwerte für Nitrosamine 
  • "What to do” bei Feststellung einer Nitrosaminverunreinigung 
  • Maßnahmen zur Risikoverminderung 
  • erforderliche Zulassungsänderungen 
  • Vorgehensweise für neue und bestehende Zulassungsanträge 
  • Angaben zum Aufnahmezeitpunkts eines Tests auf Nitrosamine in das Zulassungsdossier 
  • Verantwortlichkeiten der Zulassungsinhaber für Wirkstoffe mit “Certificates of Suitability (CEPs)” und “Active Substance Master Files (ASMFs)”.

Quellen:

EMA: Nitrosamin-Website

EMA: Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products



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