Die 18 Fragen und Antworten rund um das Thema “Risikobewertung” befassen sich mit den Erwartungen, die zukünftig an Zulassungsinhaber und Antragsteller gestellt werden. Sie sollen

• ihre Herstellungsverfahren und -kontrollen so gestalten, dass das Vorhandensein von N-Nitrosaminen in ihren Wirkstoffen (APIs) und Arzneimitteln (FPs) möglichst verhindert oder so weit wie möglich abgeschwächt wird 
• das Vorhandenseins von Nitrosamin-Verunreinigungen in Wirkstoffen und Arzneimitteln risikobasiert bewerten und daraus resultierende Änderungen am Dossier vornehmen (z. B. Änderungen an ihren Herstellungsverfahren) 
• sicherstellen, dass die in ihren Arzneimitteln verwendeten Wirk- und Hilfsstoffe, gemäß Artikel 46(f) der Richtlinie 2001/83/EG, GMP-konform hergestellt werden.  

Was ist neu?

Während sich im September 2019 der “Call for Review – ein Aufruf zur Überprüfung” auf Verunreinigungen in chemisch hergestellten Wirkstoffen konzentrierte, sind nun auch Biologika zu überprüfen. Insbesondere sind dies 

• Biologika, die chemisch synthetisierte Fragmente enthalten, bei denen Risikofaktoren ähnlich wie bei chemisch synthetisierten Wirkstoffen vorhanden sind 
• Biologika unter Verwendung von Verfahren, bei denen absichtlich nitrosierende Reagenzien hinzugefügt werden 
• Biologika, die in bestimmten Primärpackmitteln verpackt sind, wie z. B. Blisterpackungen, die Nitrozellulose enthalten. 

Der "Call for Review” ist in drei Schritte gegliedert: 

• Schritt 1: Risikobewertung  
• Schritt 2: Bei bestehendem Risiko sind Bestätigungstests durchzuführen und die Ergebnisse unverzüglich mitzuteilen. 
• Schritt 3: Bei Bestätigung des Vorhandenseins von Nitrosaminen sollten Änderungsmaßnahmen zur Risikominderung eingereicht werden. 

Wichtige Meldefristen für Zulassungsinhaber zur Einreichung der Ergebnisse aus Schritt 1: 

• für Produkte mit chemisch synthetisierten Wirkstoffen: bis zum 31. März 2021 
• für Produkte mit biologischen Wirkstoffen: bis zum 1. Juli 2021

Das Q&A bietet außerdem Antworten auf Fragen zu folgenden Punkten: 

• derzeitig bekannte Ursachen für das Vorhandensein von Nitrosaminen 
• Vorgehen nach Abschluss von Schritt 1 und 2 bei Bekanntwerden neuer Informationen  
• Priorisierung gewisser Faktoren bei der Risikobewertung 
• Ausführung der Risikobewertung 
• Durchführung der Bestätigungstests 
• Anforderungen an die analytischen Methoden 
• Grenzwerte für Nitrosamine 
• "What to do” bei Feststellung einer Nitrosaminverunreinigung 
• Maßnahmen zur Risikoverminderung 
• erforderliche Zulassungsänderungen 
• Vorgehensweise für neue und bestehende Zulassungsanträge 
• Angaben zum Aufnahmezeitpunkts eines Tests auf Nitrosamine in das Zulassungsdossier 
• Verantwortlichkeiten der Zulassungsinhaber für Wirkstoffe mit “Certificates of Suitability (CEPs)” und “Active Substance Master Files (ASMFs)”.

Quellen:

EMA: Nitrosamin-Website

EMA: Questions and answers for marketing authorisation holders/applicants on the CHMP Opinion for the Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products