LOGFILE November 2011

 22.12.2009

Lieferantenqualifizierung - Anwendungsgebiete und regulatorische Anforderungen

von Dr. Christian Gausepohhl, Rottendorf Pharma GmbH

Die Qualifizierung bzw. Auditierung von Lieferanten erhält eine zunehmende Bedeutung. Zum einen kann man dadurch die Qualität der Lieferanten und Dienstleister erhöhen, gleichzeitig existieren auch regulatorische Anforderungen, die keine Alternative zulassen. Im folgenden Beitrag wird insbesondere auf die regulatorischen Anforderungen eingegangen.

Anwendungsgebiete

Der Begriff des Lieferanten sieht die Belieferung mit Produkten auf Basis einer Bestellung vor (siehe GMP-Glossar). Hierzu gehören alle Hersteller und Zwischenhändler von Ausgangsstoffen und Packmaterialien, Zwischenprodukten und Endprodukten (Auftragshersteller) sowie Hersteller von Maschinen, Anlagen, Ersatzteilen, Computersystemen, Betriebsmitteln und Hilfsmitteln.

Daneben sind auch GMP-relevante Dienstleistungen in der Bewertung zu berücksichtigen, z. B. Kalibrier-, Wartungs- und Reparaturservice, Pest Control, Aktivitäten in Zusammenhang mit Lagerung, Logistik, Transport und Distribution, Entwicklung, Herstellung, Prüfung, Freigabe, Archivierung, Reinigung, Bekleidung, Beratung, Third Party Audits usw.

Beispiele für Aktivitätsfelder im Rahmen der Lieferantenqualifizierung

Produkte

  • Ausgangsstoffe (Wirkstoffe, Hilfsstoffe)
  • Packmittel
  • Zwischenprodukte
  • Endprodukte
  • Maschinen, Anlagen, Ersatzteile
  • Computersysteme
  • Betriebsmittel (z. B. Reinigungsmittel, Schmieröle etc.)
  • Hilfsmittel (z. B. Schläuche, Mustergefäße etc.)

GMP-Dienstleistungen

  • Kalibrierung, Wartung, Reparatur (z. B. durch Anlagenhersteller)
  • Pest Control
  • Lagerung, Logistik, Transport, Distribution
  • Entwicklung (z. B. Contract Research Organisations)
  • Herstellung
  • Analytik (Auftragslabor)
  • Freigabe (externe Sachkundige Person)
  • Archivierung
  • Reinigung
  • Bekleidung (Herstellung, Vertrieb, Dekontamination)
  • Beratung
  • Third Party Audits

Regulatorische Anforderungen

Dem möglichen Einfluss von Lieferanten auf die Qualität von Produkten und Fertigungsprozessen wird in nahezu allen GMP-relevanten Regularien durch die Anforderung zur Lieferantenqualifizierung Rechnung getragen. Die wichtigsten Regularien sind in Abbildung 18.H-1 aufgelistet.

Abbildung 18.H-1 Regularien mit Anforderungen zur Lieferantenqualifizierung

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Ausgangsstoffe und Packmittel

Ausgangsstoffe und primäre und bedruckte Packmittel dürfen nur von qualifizierten Herstellern bezogen werden (EU-GMP-Leitfaden, Teil I, Abschnitte 5.26, 5.40). Speziell die verwendeten Wirkstoffe und bestimmte Hilfsstoffe müssen unter GMP-Bedingungen hergestellt werden (AMWHV §13(3); 2004/27/EC (46f)). Für die Wirkstoffe muss dies die zertifizierende Sachkundige Person (QP, Qualified Person) bereits im Rahmen der Zulassung bestätigen (Notice to Applicants). Als Basis für eine solche Bestätigung (QP Declaration) dient ein geeigneter Auditbericht (AMWHV §11(2)), der von den Zulassungsbehörden durchaus abgefragt werden kann.

Ein Vorort-Audit muss auch dann durchgeführt werden, wenn der Wirkstoffhersteller durch eine Behörde eines EU-Mitgliedstaates inspiziert wurde und ein gültiges GMP-Zertifikat vorhält. Es wird erwartet, dass in dem Vorort-Audit der Fokus neben den systematischen Qualitätsaspekten vor allem auf den zu beziehenden Wirkstoffen liegt. Das GMP-Zertifikat kann jedoch zur Risikopriorisierung hinzugezogen werden [1]

Die EMA erwartet, dass die Audits bei den Wirkstoffherstellern in 2-3 Jahres-Intervallen durchgeführt werden [2].

Nicht-typische Wirkstoffe (Atypical API)

In manchen Fällen werden Wirkstoffe kommerziell auch oder überwiegend zu anderen Zwecken verwendet als für die Arzneimittelherstellung und stellen im pharmazeutischen Segment lediglich einen kleinen kommerziellen Anteil dar. Solche Substanzen werden als sogenannte nichttypische Wirkstoffe (atypical API) bezeichnet, z. B. Metallsalze.

Es ist daher möglich, dass die Herstellungsstandards nicht vollständig den GMP-Anforderungen entsprechen. Aufgrund des geringen Geschäftsanteils kann der pharmazeutische Nutzer nur sehr wenig Einfluss auf den Hersteller ausüben, bzw. die Einhaltung von GMP einfordern. In manchen Fällen kann auch der Zugang oder die Möglichkeit eines Vorort-Audits abgelehnt werden. Diese Situation wurde auch durch die Behörden erkannt und beschrieben [3].

Unter folgenden Bedingungen kann ein nichttypischer Wirkstoff eingesetzt werden:

  • Es stehen keine alternativen Wirkstoffquellen zur Verfügung.
  • Es erfolgt eine wissenschaftlich fundierte und dokumentierte Risikobewertung durch die Sachkundige Person, die folgende Aspekte umfasst:
    • Einschätzung des GMP-Niveaus bzw. Qualitätssicherungssystems des Herstellers
    • Chargenhistorien und Aufzeichnungen über den bisherigen Verlauf der Lieferantenbeziehungen
    • Aufzeigen der Eignung des Wirkstoffs für den beabsichtigten Zweck unter Berücksichtigung von Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit des Fertigarzneimittels
  • Abstimmung der Eingangskontrollen auf den bewerteten Status des Wirkstoffs

Dienstleister

Auch Dienstleister, z. B. Auftragshersteller oder Auftragslabore, müssen durch geeignete Maßnahmen regelmäßig überprüft werden (AMWHV §9 (2)). In Einklang mit dem Risikomanagementsystem ist hierzu ein Vorort-Audit erforderlich. Die Frequenz dieser Audits kann risikobasiert festgelegt werden. Dabei werden unter anderem der Compliancegrad des überwachten Unternehmens sowie die Art der Dienstleistung und die Art der Arzneiform bewertet. Hierzu liefert die Inspektionspraxis der Behörden ein gutes Beispiel für die Vorgehensweise (siehe Verfahrensanweisung 07110102 der ZLG: Erstellen eines risiko- und zeitabhängigen Inspektionsplanes).

 

[1] European Medicines Agency/Regulatory/Human medicines/Inspections/GMP-GDP-Compliance/Q&A
[2] EMA Guidance on the occasions when it is appropriate for Competent Authorities to conduct inspections at the premises of Manufacturers of Active Substances used as starting materials
[3] European Medicines Agency/Regulatory/Human medicines/Inspections/GMP-GDP-Compliance/Q&A;
MHRA: Active Pharmaceutical Ingredient (API) focussed MHRA inspections at dosage form manufacturers (CON028396)

 

Dieser Artikel ist ein Auszug aus dem GMP-BERATER Kapitel 18 Audits und Inspektionen. Mehr Informationen zum Thema finden Sie in diesem Kapitel auf über 240 Seiten, u.a.

  • Organisation von Audits
  • Durchführung von Audits
  • Qualifikation von GMP-Auditoren
  • Behördeninspektionen
  • Selbstinspektion
  • Inpsektion von Lieferanten
  • Fragenkatalog zur Inspektionsvorbereitung

Den GMP-Fragenkatalog erhalten Sie auch als Einzelpublikation: Checkliste GMP-Inspektionen (2. Auflage)

 

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Dr. Christian Gausepohl
Rottendorf Pharma GmbH

christian.gausepohl@rottendorf.de