LOGFILE Nr. 1/2012 - Prozessvalidierung

 10.01.2012

Aktuelle Trends in der Prozessvalidierung

Prozessvalidierung aus Sicht der FDA

von Dr. Christine Oechslein

Aktuelle Trends in der Prozessvalidierung

Die Bedeutung der Prozessvalidierung hat in den letzten Jahren fortlaufend zugenommen und ist durch eine Reihe von Regelwerken eindrücklich dokumentiert, namentlich:

  • EU-GMP-Leitfaden Anhang 15: Qualifizierung und Validierung
  • EMA Note for Guidance on Process Validation
  • Aide mémoire 07121105 der ZLG Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle
  • FDA Guidance for Industry - Process Validation: General Principles and Practices

Nicht zuletzt widmet auch der Part II des EU-GMP-Leitfadens im Kapitel 12 dem Thema Validierung einen Umfang wie kaum ein anderes Regelwerk.

Für Hilfsstoffe ist das Thema Validierung im IPEC Good Manufacturing Practices Guide for Bulk Pharmaceutical Excipients beschrieben.

Ziel der EMA Note for Guidance on Process Validation ist die Standardisierung der Validierungsunterlagen, die bereits mit den Zulassungsunterlagen eingereicht werden sollen. Dieser Leitfaden richtet sich an Hersteller von pharmazeutischen Produkten; teilweise übertragbar ist die Vorgehensweise aber auch auf die Herstellung von Wirkstoffen, Hilfsstoffen, biotechnologischen Produkten oder Blutprodukten. Dieses Dokument stellt sehr gründlich dar, welche Validierungsdaten zum Zeitpunkt der Einreichung der Zulassungsunterlagen erwartet werden. Die EMA Note for Guidance on Process Validation soll im Verlauf des Jahres 2011 überarbeitet werden, um die Konzepte von ICH Q8, Q9 und Q10 mit aufzunehmen. Zielsetzung ist dabei, in erster Linie die verschiedenen Konzepte zusammenzuführen und daraus resultierende Fragen zu klären - nicht jedoch neuartige Anforderungen aufzustellen. Für bereits zugelassene Produkte werden sich daraus keine zusätzlichen Anforderungen ergeben.

Das Aide mémoire der ZLG Inspektion von Qualifizierung und Validierung in pharmazeutischer Herstellung und Qualitätskontrolle richtet sich an Behördenvertreter und dient der Vereinheitlichung der Anforderungen und Vorgehensweisen bei Inspektionen. Es ist rechtlich nicht verpflichtend - weder für die Inspektoren noch für den Inspizierten. Dennoch ist dieses Dokument für den Pharmaunternehmer und auch für die Zulieferbetriebe sehr nützlich: Hier werden Stand der Technik, Begriffe und Vorgehensweisen sehr viel umfangreicher erläutert als in den rechtsgültigen Vorschriften. So finden sich in der Version von 2010 erstmalig nähere Aussagen zur begleitenden Validierung und zur kontinuierlichen Validierung.

Prozessvalidierung aus Sicht der FDA

Ebenfalls nur Empfehlungscharakter hat das neueste Dokument der FDA: Guidance for Industry - Process Validation: General Principles and Practices, das seit Januar 2011 der Öffentlichkeit in der Endfassung zur Verfügung steht. In der Einleitung dieser Leitlinie wird betont, dass die dort publizierten Ausführungen zwar die derzeitige Sichtweise der FDA darstellen, aber dennoch keinen rechtsverbindlichen Charakter haben. Ausdrücklich weist die FDA darauf hin, dass auch alternative Lösungen akzeptiert werden, solange sie die gesetzlichen Grundlagen des CFR erfüllen. Inhaltlich bezieht sich die Leitlinie auf die Validierung von Human- und Tierarzneimitteln, biologischen und biotechnologischen Produkten und Wirkstoffen.

Die lang erwartete Revision der Leitlinie passt die Inhalte des bereits 24 Jahre alten Vorgängerdokuments an die gegenwärtigen Sichtweisen zum Pharmazeutischen Qualitätsmanagement, zur Pharmazeutischen Entwicklung und zur Qualitätsrisikoanalyse an. Die FDA betont jedoch, dass es nicht Zweck des Dokuments ist, völlig neuartige Anforderungen an die Validierung zu stellen. Dem allgemeinen Trend folgend arbeitet diese Leitlinie die Prozessvalidierung als integralen Bestandteil im gesamten Lebenszyklus eines Produkts heraus. (siehe auch GMP-BERATER Kapitel 7.E Die Prozessvalidierung im Produktlebenszyklus)

Dazu werden die bereits bekannten Konzepte der aktuellen ICH-Richtlinien Q8 (R2) Pharmazeutische Entwicklung, Q9 Qualitätsrisikomanagement und Q10 Pharmazeutisches Qualitätssystem aufgegriffen und auf den Themenbereich der Prozessvalidierung angewendet:

  • Ausweitung von Validierungsaktivitäten auf den gesamten Produktlebenszyklus anstelle von punktuellen Maßnahmen (z.B. „drei Validierungschargen") (siehe GMP-BERATER Kapitel 7.D.2 Validierungsmasterplan und Kapitel 7.E Die Prozessvalidierung im Produktlebenszyklus)
  • vertieftes Prozessverständnis und risikobasierte Ansätze als Grundlage der Validierungsaktivitäten anstelle von formaler Abarbeitung langer Checklisten (siehe GMP-BERATER Kapitel 7.C.3 Umfang der Prozessvlaidierung)
  • kontinuierliche Prozessverbesserung und Innovation anstelle von festgeschriebenen Prozessen und Parametern (siehe GMP-BERATER Kapitel 7.E.2 Prozessanalytische Technologien)
  • Bedeutung wissenschaftlicher Prinzipien (Sound Science) und des Wissenstransfers aus der Entwicklung (siehe GMP-BERATER Kapitel 16.B.8 Prozessoptimierung: Schaffung der Grundlagen für die Prozessvalidierung)
  • Forderung nach Unterstützung durch das Senior Management (siehe GMP-BERATER Kapitel 7.D.2 Validierungsmasterplan)

Aus dieser Aufstellung wird deutlich, dass sich in den letzten Jahren ein Wandel im Verständnis der Prozessvalidierung vollzogen hat. Die genannten Prinzipien haben in vielen Firmen bereits Eingang in die Validierungskonzepte gefunden und sind dort heute schon gelebte Praxis. Für diese Firmen hat die FDA-Leitlinie daher kaum Auswirkungen.

Eine ganz neue Definition erhalten jedoch die etablierten Begriffe „Qualifizierung" und „Validierung" in der FDA-Leitlinie.

Der Begriff der „Prozessvalidierung" wird zum Oberbegriff erweitert und umfasst nun auch die vorgeschaltete Entwicklungsstufe und die nachfolgende „Erhaltungsphase" während der kommerziellen Herstellung.

Damit ergibt sich ein Lebenszyklusmodell:

  • Stufe 1: Prozessdesign (Process Design)
  • Stufe 2: Prozessqualifizierung (Process Qualification)
  • Stufe 3: Kontinuierliche Prozessverifizierung (Continued Process Verification)

Abbildung 7.B-2 Drei-Stufen-Modell der Prozessvalidierung gemäß FDA Guidance for Industry - Process Validation

Vom Ansatz her ist dieses Vorgehen sicherlich konsequent und sachdienlich. Allerdings birgt die neue FDA-Terminologie die Gefahr von Missverständnissen und Verwechslungen:

Die bisher allgemein als Prozessvalidierung bezeichnete Phase versteckt sich nun zusammen mit der Anlagenqualifizierung in der Stufe 2 mit dem völlig neuen Titel Prozessqualifizierung. Die Schaffung dieses neuen Begriffs und die inhaltliche Neuzuordnung sind geeignet, die bereits heute gelegentlich bestehende Begriffsverwirrung (wie am Anfang dieses Kapitels erwähnt) zwischen Qualifizierung und Validierung nun auf die Spitze zu treiben:

„Prozessvalidierung" wird damit einerseits zum Oberbegriff für „Qualifizierung", denn die komplette Qualifizierung von Ausrüstungen und Betriebsmitteln (bisher als Voraussetzung für die Prozessvalidierung verstanden) wird in die Stufe 2 „Prozessqualifizierung" des neuen Validierungsbegriffs mit hineingenommen. Gleichzeitig werden Eigenschaften von Anlagen und Prozessen, die bisher in der Performance Qualification (letzte Stufe der Qualifizierung, bei der eine Eignungs- und Leistungsprüfung von Anlagen über einen längeren Zeitraum vorgenommen wird) bzw. Prozessvalidierung aus gutem Grund mit unterschiedlichen Zielsetzungen getrennt betrachtet wurden, nun inhaltlich miteinander vermischt.

Um etwas mehr Klarheit für den Anwender zu schaffen, hat die FDA den ursprünglichen Entwurf der Leitlinie nachgebessert und in der Endfassung vom Januar 2011 die zweite Stufe der Prozessvalidierung nochmals unterteilt.

Die beiden Teilschritte der Prozessqualifizierung werden bezeichnet als:

  1. Gebäudekonzeption und Qualifizierung von Betriebsmitteln und Ausrüstung
    (Design of a facility and qualification of utilities and equipment)
  2. Prozessleistungsqualifizierung (Process Performance Qualification, PPQ)

Die in der neuen PPQ-Phase durchzuführenden Maßnahmen entsprechen weitgehend jenen, die im bisherigen Sinne unter „Prozessvalidierung" zu verstehen waren. Es bleibt abzuwarten, inwieweit sich die vorgeschlagene begriffliche Aufweitung bzw. Neudefinition für die Praxis als nützlich erweisen wird.

Auf die „Kontinuierliche Validierung" und das dreistufige Prozessvalidierungs-Modell der FDA wird im GMP-BERATER Kapitel 7.E Die Prozessvalidierung im Produktlebenszyklus näher eingegangen.

Sie haben Fragen an die Autorin?

Dr. Christine Oechslein
selbständige GMP-Trainerin, ehemals Novartis Pharma

E-Mail c.oechslein@gmp-praxis.de

Leitartikel als PDF öffnen

 

ImageImageImage

Dieser Beitrag ist ein Kurzauszug aus dem GMP-BERATER. Unsere Abonnenten sind immer auf dem aktuellen Stand bezüglich Gesetzen, Richtlinien, Interpretationen und Praxishilfen. Sei sind noch kein GMP-BERATER Abonnent? Hier können Sie den Pharmastandard bestellen: GMP-BERATER