LOGFILE Nr. 03/2012 - GMP Guidelines: Ausblick 2012

 17.01.2012

GMP-Guidelines: Was erwartet uns 2012?

Autorin: Anita Maas, Vorstand Maas & Peither AG GMP-Verlag

Jetzt ist es soweit – das mit vielen Voraussagungen gesegnete Jahr 2012 ist angebrochen. Ob und in welchen Bereichen der angekündigte Wandel stattfinden wird, bleibt abzuwarten. Sicher ist eins: Im GMP-Bereich wird sich einiges tun. Womit Sie dieses Jahr rechnen müssen, hat Frau Dr. Wanninger, Regierung von Oberbayern, auf der 17. GMP-Konferenz von PTS im November 2011 zusammenfassend dargestellt.

EU-GMP-Leitfaden Teil I

Nachdem im letzten Jahr das Kapitel 4 Dokumentation zusammen mit dem Annex 11 zur Computervalidierung aktualisiert wurde, geht es in 2012 mit einer ganzen Reihe von Themen weiter.

Kapitel 1 QM-Systeme

Der vorliegende Entwurf wurde nach Konsultation nochmals überarbeitet. Hintergrund der Änderung ist die Implementierung des ICH Q10. Hier wird es vor allem Vorgaben dazu geben, wie ein QM-System aufgebaut sein soll und wie die Verantwortlichkeiten in der Organisation geregelt sind.  Außerdem wird, längst überfällig, das Thema CAPA (Corrective Action Preventive Action) aufgenommen. Ebenso deutet sich schon länger an, dass auch die Lieferkette genau unter die Lupe genommen wird. In Zeiten immer stärkeren Outsourcings, gewinnen die Beziehungen zu Auftragnehmern und Lieferanten von Einsatzstoffen (hier sind nicht nur Wirkstoffe, sondern auch Hilfsstoffe und Packmaterialien gemeint!) an Bedeutung. Der fortlaufenden Betrachtung der Produktionsprozesse soll mehr Beachtung ge-schenkt werden im Sinne eines Product Quality Monitoring Systems.

Kapitel 2 Personal

Der Entwurf befindet sich bereits in der Abstimmungsphase. Die Änderungen betreffen den Umgang mit Consultants, den angemessenen Einsatz von Personal sowie die Verantwortlichkeit des Seniormanagements.

Kapitel 3 Räumlichkeiten und Ausrüstung

Hier geht es um die toxikologische Risikobewertung von Wirkstoffen und wie man die Risiken minimiert, z.B. durch getrennte Bereiche oder Containment.  Eine Safety Working Party der EMA beschäftigt sich derzeit damit.

Kapitel 5 Produktion

In diesem Kapitel werden bei der Überarbeitung die Qualifizierung der Lieferkette sowie die Rückverfolgbarkeit der Ausgangsmaterialien adressiert.

Kapitel 6 Qualitätskontrolle

Der vorliegende Entwurf enthält ergänzende Anforderungen zu Reagenzien und Referenzstandards sowie einen neuen Abschnitt zum Methodentransfer.

Kapitel 7: Tätigkeiten im Auftrag

Dem Entwurf wurde bereits zugestimmt, so dass mit einer Veröffentlichung zeitnah zu rechnen ist. Dieses Kapitel trifft auf alle „outsourced activities“ von Softwareherstellern bis zu Transportunternehmen zu. Alle Auftragsbeziehungen müssen danach vor Aufnahme der Tätigleiten bewertet und auditiert werden – nach einer Risikobetrachtung. Dem Auftraggeber obliegt auch nach Vergabe ein ständiges Monitoring und Review.

EU-GMP-Leitfaden Teil III

Im Dezember 2010 wurde bereits ein Teil III eingeführt, der als „Sammlung GMP-bezogener Dokumente“ konzipiert ist, die als Informationsquellen für die „beste Praxis“  zu sehen sind und die behördlichen Erwartungen darstellen. Nach der Verschiebung des Annex 20 Qualitätsrisikomanagement (ICH Q9) hierher, ist auch der ICH Q10 zum Pharmazeutischen Qualitätssystem hier zu finden. Des Weiteren sind die Erläuterungen der PIC/S zum Site Master File im Teil III zu finden. Neu hinzugekommen sind im Juni 2011 die international harmonisierte Anforderungen an die Chargenzertifizierung. Auch hier finden wir wieder die Anforderung, die Lieferkette genau anzugeben. Für alle Herstellungs- und Prüfbetriebe müssen neben der Erlaubnisnummer auch die GMP-Bestätigungen angegeben werden.

EU-GMP-Leitfaden Annex 2  Herstellung biologischer Arzneimittel

Die finalisierte Version wurde der Kommission bereits vorgelegt, so dass zeitnah mit einer Veröffentlichung zu rechnen ist. Neue Herstellungstechnologien und die Zunahme von biologischen Produkten haben die Überarbeitung erforderlich gemacht. Hierunter fallen auch die Advanced Therapy Medicinal Products (ATMP). Im Teil A werden allgemeine Anforderungen beschrieben; Teil B behandelt die verschiedenen Produkttypen (von Impfstoffen über rekombinante bis hin zu transgenen Produkten. Es wird vor allem geregelt, in welchen Herstellungsstufen, welche Richtlinien gelten.

EU-GMP-Leitfaden Annex 14 Blut und Blutprodukte

Der überarbeitete Annex 14 ist bereits Ende November in Kraft getreten.

EU-GMP-Leitfaden Annex 15 Qualifizierung und Validierung

Hier ist eine Revision geplant zusammen mit der EU-Guideline on Process Validation. Hintergrund ist die Implementierung von ICH Q9 und 10. Eine Flexibilisierung durch unterschiedliche Lösungsansätze ist vorgesehen. Auch die revidierten Kapitel 3 und 5 des EU-GMP-Leitfadens werden dabei berücksichtigt werden. Derzeit ist jedoch noch kein Entwurf für die Revision der Guideline on Process Validation veröffentlicht.

EU-GMP-Leitfaden Annex 16 Zertifizierung durch eine Sachkundige Person und Chargenfreigabe

Die Konsultationsfrist für das vorliegende Konzeptpapier lief am 31.1.2012 ab. Der erste Entwurf ist für Mai 2012 geplant.
Es ist mit umfassenden Klarstellungen von Fragen zu rechnen, die in der Praxis für die QPs aufgetreten sind. Durch die komplexe Herstellung in verschiedenen Betriebsstätten kann die QP nicht an jedem Ort der Qualitätskontrolle und Herstellung ansässig sein. Auch muss eindeutig geregelt werden, welche Position die QP innerhalb der Organisation einnimmt, wie es mit ihrer Unabhängigkeit bestellt ist und welche Rolle die QP bei Qualitätsmängeln übernimmt.

„QP Declaration Template“

Mit diesem Dokument soll die QP die Verifizierung der Lieferkette und die GMP-Konformität bestätigen. Ein Entwurf zur Konsultation liegt vor; die Frist endete am 30. September 2011.

Auch hier dreht es sich wieder um die komplette Erfassung und Kontrolle der Lieferkette einschließlich Broker und Umverpacker und deren Übereinstimmung mit der Zulassung. Es muss der Nachweis erbracht werden, dass jede Wirkstoffcharge, die für die Arzneimittelherstellung verwendet wird, aus dieser Lieferkette stammt.

Diese Erklärung ist im Rahmen von Zulassungsanträgen oder deren Änderungen und Verlängerungen abzugeben. Grundlage für die Erklärung ist ein Audit des Wirkstoffherstellers durch oder im Auftrag des Herstellers. Die GMP-Zertifikate der Überwachungsbehörden können die Erklärung nicht ersetzen.

EU-GDP Guideline

Eine Revision der Commission Guidelines on Good Distribution Practice of Medicinal Products for Human Use ist in Erarbeitung. Die Konsultationsfrist endete am 31. 12. 2011. In dem vorliegenden Entwurf werden u.a. folgende Themen adressiert:

  • Eignung und Kompetenz der Auftragnehmer
  • Monitoring: Bewertung bestimmter Indikatoren wie Beanstandungen, Abweichungen, CAPA, Änderungen, Audits
  • Bewertung von Qualitätsrisiken
  • Überwachung der Temperatur und Feuchte (Mapping mit kalibrierten Messgeräten)
  • Qualifizierte Ausrüstung, inkl. Computersysteme
  • Periodische Überprüfung der Empfänger
  • Wareneingang: Handhabung fäl-schungsverdächtiger Produkte
  • FEFO First expired – first out
  • Schriftlicher Vertrag zwischen Auftraggeber und –nehmer zur Verantwortungsabgrenzung
  • Protokollierung sämtlicher Transaktionen

Strittig ist vor allem der Passus, dass eine Zwischenlagerung im Rahmen des Transportes von >24 Stunden als Lagerung definiert wird und dadurch die Transportunternehmen eine Großhandelserlaubnis benötigen würden. Ein Format zur Großhandelserlaubnis ist derzeit in der Erprobung.

Ausblick

In 2012 sind in Europa zahlreiche  Änderungen in den GMP-Regularien zu erwarten. Ein Grundgedanke zieht sich durch die unterschiedlichsten Entwürfe: Die Produktion bezieht sich längst nicht mehr auf einen Standort. Sämtliche beteiligte Betriebsstätten müssen transparent gemacht und deren Eignung nachgewiesen werden.

Außerdem beschränkt sich GMP nicht auf die reine Herstellung des Produktes. Vielmehr sind die Bereiche vor der Herstellung (Wirkstoffherstellung) und nach der Herstellung  (Transport) noch deutlicher ins Visier zu nehmen. Die Behörden jedenfalls konkretisieren ihre Erwartungen in diesen Bereichen. Um den Wust der damit in Zusammenhang stehenden Überprüfungen durch Audits und das kontinuierliche Monitoring in den Griff zu bekommen, kommt dem angewandten Risikomanagement eine Schlüsselrolle zu. Wie gut, dass die meisten Unternehmen sich bereits intensiv mit Qualitätsrisikomanagement beschäftigen.

Auch wird der Inspektionsdruck auf alle Tätigkeiten im Auftrag und die gesamte Lieferkette weltweit so stark zunehmen, dass sich die Unternehmen über Zusammenschlüsse und qualifizierte Third-Party-Audits Gedanken machen werden.

Quellen:

Entwürfe der Revisionen des EU-GMP-Leitfadens:
http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000154.jsp&mid=WC0b01ac0580027088&jsenabled=true

Entwurf der EU-GDP-Guideline:
http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-4/2011-07_gdpguidline_publicconsultation.pdf

 

Autorin:

Anita Maas,
Maas & Peither AG GMP-Verlag
anita.maas@gmp-verlag.de

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