LOGFILE Nr. 10/2012 - Änderungsmanagement

 12.03.2012

Grundsätze der Änderungskontrolle

Autor: Dr. Michael Hiob, Regierungspharmaziedirektor

Spezifikationen und sonstige Qualitätsziele, Rahmenbedingungen und Kundenanforderungen ändern sich - das ist ganz normal. Auch Projekte laufen in der Regel nicht so ab, wie sie ursprünglich geplant wurden, da selten zu Beginn alle erforderlichen Informationen vorliegen. Änderungen sind daher kein Indiz für Fehler oder Versäumnisse in einer Organisation, sondern Ausdruck für den Anpassungsbedarf und die Anpassungsfähigkeit eines Unternehmens. Im günstigsten Fall geht eine Änderung mit einer Verbesserung einher. Oftmals soll sie jedoch nur den Status quo erhalten. Trotzdem sorgen viele Änderungen in der Praxis immer wieder für Unruhe und Verwirrung, zwischenmenschliche Konflikte und sogar Rechtsstreitigkeiten. Ein effektives Änderungskontrollsystem ist deshalb ein Schlüsselelement in jedem Qualitätssicherungssystem. Im Rahmen der Änderungskontrolle bewerten qualifizierte Vertreter entsprechender Fachbereiche aktuelle oder beabsichtigte Änderungen auf ihre Auswirkungen hinsichtlich eines spezifizierten Status. Dabei sollen die Vorkehrungen festgelegt werden, die für den Nachweis und die Dokumentation der Einhaltung des spezifizierten Zustandes erforderlich sind.

Änderungen sind immer geplant, zielgerichtet und prospektiv ausgerichtet. Das unterscheidet sie im Wesentlichen von Abweichungen, die überwiegend unerwünscht und damit ungeplant auftreten und retrospektiv über eine Fehlerursachen-/ folgenanalyse aufgeklärt werden (siehe GMP-BERATER Kapitel 1.E Abweichungen). Abweichungen sollten daher nicht umgedeutet und wie ungeplante Änderungen behandelt werden.

Modifikationen, Streichungen/Stilllegungen oder Ergänzungen sind typische Änderungen, die sowohl bei

  • Verfahren/Prozessen in Herstellung und Qualitätskontrolle,
  • Spezifikationen und Akzeptanzkriterien,
  • Räumen und Ausrüstungen,
  • Dokumenten und Aufzeichnungen,
  • Lieferanten und Dienstleistungsunternehmen,
  • Lagerung und Transport,
  • Personal und Organisation sowie
  • Hard- und Software

in vielfältiger Form auftreten können und daher alle GMP-relevanten Bereiche betreffen.

Änderungskontrolle muss daher eine betriebsübergreifende Aufgabe sein. Sie überwacht alle Arten von Änderungen im gesamten Lebenszyklus eines Produktes oder Prozesses, die die Qualität bzw. Reproduzierbarkeit beeinflussen können. Sie bewertet, welche Qualitätskriterien von der Änderung betroffen sind und legt die erforderlichen Maßnahmen zur Umsetzung der Änderung fest. Die Änderungskontrolle kann auch ergeben, dass eine Änderung nicht umgesetzt werden darf. Dadurch erreicht die Änderungskontrolle, dass Änderungen in Übereinstimmung mit gesetzlichen Bestimmungen, der Zulassung und betriebsinternen Qualitätssicherungsanforderungen umgesetzt werden. Eine funktionierende Änderungskontrolle ist auch die Voraussetzung dafür, dass kontinuierliche Verbesserungsprozesse effektiv und zeitnah umgesetzt werden können.

Nicht jede Änderung ist regulatorisch relevant oder aus Sicht des GMPLeitfadens kritisch und muss demzufolge zwingend nachverfolgt werden (vgl. GMP-BERATER Kapitel 1.D.4 Ablauf des Änderungskontrollverfahrens). Zu beachten ist jedoch, dass auch nicht-GMP-kritische Änderungen Anzeige- oder Genehmigungspflichten nach sich ziehen können (z. B. Änderung einer Packungsbeilage, Änderung der Besitzverhältnisse einer Firma). Ebenso gibt es eine Reihe GMPkritischer Änderungen (z. B. Änderungen bei Herstellungsanlagen oder Prüfeinrichtungen), die nicht zwingend anzeigepflichtig sind. Es ist daher nicht entscheidend, ob Änderungen als „major change" oder „minor change" eingestuft werden, sondern dass zum richtigen Zeitpunkt die erforderlichen Maßnahmen festgelegt und umgesetzt werden.

Änderungen können in jeder Phase des Lebenslaufs eines Produkts notwendig werden (siehe Abbildung 1.D-1), sei es z. B. in Bezug auf Spezifikationen, die Prozessattribute von Herstellung und Qualitätskontrolle oder betroffene Einrichtungen.

Abbildung 1.D-1 Änderungen im Lebenszyklus

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Die möglichen Auslöser bzw. Motive für Änderungen sind vielfältig, z. B.:

  • Erfahrungen aus der Entwicklungs oder Transferphase
  • Ergebnisse aus dem Prozessmonitoring bzw. der statistischen Prozesskontrolle
  • Befunde der Qualitätskontrolle oder aus Stabilitätsuntersuchungen
  • kontinuierliche Verbesserungsprozesse und Prozessoptimierungen
  • betriebswirtschaftliche Gesichtspunkte (Kostenreduktion, Sicherstellung der Lieferfähigkeit)
  • strategische Überlegungen (Lieferantenwechsel, Produkttransfers)
  • CAPA-(Corrective- and Preventive-Actions)-Prozesse,
  • Kundenwünsche
  • regulatorische Vorgaben (gesetzliche Änderungen, Auflagen von Behörden)

Der Anwendungsbereich der Änderungskontrolle (siehe Abbildung 1.D-2) ist entsprechend umfangreich. Änderungskontrolle betrifft in erster Linie das zugelassene Arzneimittel, aber indirekt auch alle damit im Zusammenhang stehenden Ausgangsstoffe, Prozesse, Räume, Anlagen und Dokumente.

Abbildung 1.D-2 Anwendungsbereich der Änderungskontrolle

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Art und Umfang eines Änderungskontrollsystems müssen sich nach den individuellen betrieblichen Anforderungen richten:

  • In klassischen GMP-relevanten Bereichen dient die Änderungskontrolle der Aufrechterhaltung des validierten undspezifizierten Status. Validierte Prozesse und qualifizierte Anlagen können durch Änderungen so in ihrem Zustand beeinflusst werden, dass die hergestellten Arzneimittel nicht mehr mit Sicherheit spezifikationskonform sind. Gleiches gilt für Änderungen an Materialspezifikationen. Eine komplette Revalidierung/Requalifizierung kann dann notwendig sein. In diesen Fällen ist ein formalisiertes Verfahren erforderlich, das die mit der Änderung verbundenen Risiken bewertet, die erforderlichen Maßnahmen zur Aufrechterhaltung des Validierungsstatus festlegt und die Änderung erst nach erfolgreicher Revalidierung genehmigt.
  • Zulassungsinhaber müssen gewährleisten, dass bei anzeige- oder zustimmungspflichtigen Änderungen zunächst die erforderlichen regulatorischen Voraussetzungen geschaffen werden. Lohnhersteller, die keine eigenen Zulassungen und daraus folgende Anzeigeverpflichtungen haben, müssen sicherstellen, dass ihre Auftraggeber über betriebsinterne Änderungen informiert werden, die Einfluss auf deren Zulassungsdokumentation haben können. Dies setzt voraus, dass die Auftraggeber in das Änderungskontrollsystem des Lohnherstellers einbezogen werden. Umgekehrt sind es häufig die Zulassungsinhaber, die auf Grund von Änderungen ihrer Zulassung entsprechende Folgeänderungen bei ihrem Lohnhersteller verursachen. Änderungskontrolleist in diesen Fällen nichtnur eine betriebsinterne Aufgabe, sondern kann mehrere Betriebsstätten oder ein ganzes Unternehmen gleichermaßen betreffen. Dies gilt insbesondere für multinational operierende Konzerne. Änderungen können sich auf den Zulassungsstatus in verschiedenen Ländern auswirken oder die Betriebsmittel an verschiedenen Herstellungsstandorten betreffen.
  • Für die Lebenszyklusphasen vor der Routineherstellung gelten nicht die formellen Anforderungen an die Änderungskontrolle. In Bereichen, die Arzneimittel entwickeln, Prozesse optimieren oder in der klinischen Forschung tätig sind, müssen nicht die strengen, mit der Zulassung verbundenen Anzeigeverpflichtungen erfüllt werden. Auch Änderungen bei Anlagen, die sich noch in der Phase vor der Designqualifizierung befinden, werden nicht nach den Anforderungen des GMP-Leitfadens behandelt, sondern können nach den Prinzipien der Guten Ingenieurspraxis (Good Engineering Practice, GEP) dokumentiert werden. Dennoch wird auch in diesen Phasen erwartet, dass die Ergebnisse nachvollziehbar sind. Änderungen sollten auch in diesen Bereichen nach einem beschriebenen Verfahren bewertet und dokumentiert werden. Spätestens im Rahmen des Zulassungsverfahrens oder bei Inspektionen vor der Zulassung (pre-approvalinspection) muss die Entwicklung eines Arzneimittels oder Prozesses bzw. die Qualifizierung einer Anlage ohnehin lückenlos nachgewiesen werden.

Der Aufwand für Änderungskontrollverfahren korrespondiert mit dem Grad des Risikos der Änderung. Während in den Lebenszyklusphasen vor der Zulassung Änderungskontrollverfahren informell durchgeführt werden können, wird nach der Zulassung ein formalisiertes Kontrollsystem erwartet.

Effektiv ist ein Änderungskontrollsystem dann, wenn es nicht nur theoretisch festgelegt, sondern auch praktisch gelebt wird, wenn es von allen Mitarbeitern verstanden und akzeptiert wird und wenn es so unbürokratisch wie möglich und so formell wie nötig ist. Hierzu bedarf es einer Reihe organisatorischer und technischer Vorkehrungen, die in diesem Zusammenhang als Änderungsmanagement bezeichnet werden. Änderungsmanagement schafft die erforderlichen Voraussetzungen, damit die Planung, Durchführung und Nachverfolgung von Veränderungen in einem Betrieb adäquat erfolgen können. Änderungsmanagement beeinflusst notwendigerweise die Organisationsstruktur, die Unternehmenskultur und das individuelle Verhalten der Mitarbeiter. Denn bei jeder Durchführung von Änderungen kommt es zwangsläufig zu Wechselwirkungen zwischen Individuen, Gruppen, Organisationen, Technologien, Vertragspartnern und betrieblichen Ressourcen (Zeit, Geld, Material). Änderungsmanagement muss daher Kommunikationskulturen und Wertestrukturen berücksichtigen.

Dieser Text ist ein Auszug aus dem GMP-BERATER Kapitel 1.D "Änderungsmanagement".

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Autor:

Dr. Michael Hiob, Regierungspharmaziedirektor

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  • Regulatorische Aspekte
  • Ablauf des Änderungskontrollverfahrens
  • Bewertung des Änderungskontrollsystems
  • Dokumentation der Änderungskontrolle

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