LOGFILE Nr. 14/2012 - Qualifizierung von Verpackungsanlagen

 11.04.2012

Wirtschaftliche und behördenkonforme Qualifizierung einer servogesteuerten Blisterverpackungsanlage

Autor: Rainer Röcker, testo industrial services

In der europäischen Pharmawelt hat sich die Blisterverpackung aufgrund ihrer vielen Vorteile und ihres breiten Einsatzgebietes (Tabletten, Kapseln, Ampullen, Vials, Spritzen etc.) durchgesetzt. Je nach Anwendung handelt es sich um eine Primär- oder Sekundärverpackung. Noch vor 25 Jahren waren Blisterverpackungsprozesse sehr überschaubar. Die meisten Prozessschritte waren rein mechanischer Natur und noch über Relais und elektronische Komponenten gesteuert. Heute sieht die Welt anders aus.

Industrie PCs, kombiniert mit einer speicherprogrammierbaren Steuerung, Controller für Servoantriebe, Kamera- und Bedruckungssysteme, elektronische Aufzeichnungen und Unterschriften und nicht zuletzt Track & Trace machen den Blisterverpackungsprozess immer komplexer. Gerade das Thema Fälschungssicherheit von Arzneimitteln stellt die Verpackungswelt wieder vor neue Herausforderungen.

Entsprechend komplex ist auch die Qualifizierung solcher Anlagen. Dabei ist die richtige Strategie, verankert im Validierungsmasterplan, entscheidend für den Erfolg einer Qualifizierung vor allem im Hinblick auf Wirtschaftlichkeit und Behördenkonformität. Mit dem im ICH Q9 beschriebenen risikobasierten Ansatz kann man diese Anlagen inkl. der Automatisierungssysteme wirtschaftlich und behördenkonform qualifizieren. Auch der neue GAMP 5 beschreibt einen risikobasierten Ansatz unter starker Einbeziehung des Lieferanten mit dem Focus auf drei Merkmale.

  • Datenintegrität
  • Produktsicherheit
  • Patientensicherheit

Um Qualifizierungstätigkeiten wirklich wirtschaftlich zu gestalten, sollte neben der GxP-Risikoanalyse schon im Vorfeld definiert werden, welchen GAMP 5-Kategorien die einzelnen Systeme zugeordnet werden. Das hat auch Auswirkungen auf die Lieferantenbewertung und kann entscheidend sein, ob ein Vor-Ort-Audit notwendig ist.

An einer Blisterlinie können folgende computergestützte Systeme eingesetzt sein:

  • Servoantriebe
  • speicherprogrammierbare Steuerung
  • Visualisierung
  • SCADA-Systeme
  • Kamerasysteme zu Füllgutüberwachung
  • OCR Kamerasysteme zu Überwachung variabler Daten
  • Folienbedruckungssysteme
  • Bedruckungssysteme für variable Daten

Wichtige Aspekte im Zusammenhang mit Lieferanten und Dienstleistern für computergestützte Systeme sind in Annex 11, Kapitel 3 beschrieben.

Abbildung 1Projektverlauf nach dem bewährten V-Modell (Quelle GAMP 5)

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Abbildung 1 zeigt den im GAMP 5 beschriebenen typischen Verlauf eines Qualifizierungsprojektes nach dem V-Modell, der nachfolgend erläutert wird.

Bevor mit der Erstellung des Lastenhefts begonnen wird, sollte eine Basisrisikoanalyse durchgeführt werden um die prinzipiellen Risiken für das Unternehmen und den Prozess zu eruieren und zu definieren. Aus dieser Betrachtung sollte z.B. hervorgehen, welche Kamerasysteme, Onlinedrucker, SPS etc. notwendig sind. Speziell Kamerasysteme für die Füllgutüberwachung und die Verifizierung von aufgedruckten Daten stehen hier als kritische Elemente im Fokus. Die Ergebnisse der Basisrisikoanalyse müssen sich im Lastenheft wiederspiegeln.

Das Lastenheft (auch User Requirement Specification/URS genannt) ist die Grundlage für die Ausschreibung und Qualifizierung. Hier gilt es, ausreichend Zeit zu investieren, denn die Punkte, die hier vergessen oder nicht beachtet werden, können in späteren Projektphasen nur schwer und/oder mit hohen Kosten nachgeholt werden.

Bevor die Entscheidung für einen Lieferanten getroffen wird, muss überprüft werden, ob dieser definierte Prozesse zur Sicherstellung der Qualität im Unternehmen installiert hat. Ein ISO 9001-Zertifikat alleine reicht nicht aus. Vielmehr muss gewährleistet sein, dass die GMP-Anforderungen an einen Pharmalieferanten erfüllt werden.

Ein Fragenkatalog für die Durchführung eines Audits ist sehr hilfreich. Für Lieferanten kritischer Systeme ist ein Vor-Ort-Audit erforderlich, für Lieferanten weniger kritischer Systeme kann ein postalisches Audit ausreichend sein.

Im Pflichtenheft sollte der Auftragnehmer jeden Punkt kommentieren. Wichtig dabei ist, dass die Nummerierung der einzelnen Punkte analog zum Lastenheft ist. Idealerweise werden Lasten und Pflichten in einem Dokument gegenübergestellt. Das macht es einfacher, die Dokumente über den gesamten Projektverlauf hinweg aktuell zu halten.

Im GAMP 5 wurde die sogenannte Konfigurationsspezifikation eingeführt, die als detaillierte Ergänzung zum Pflichtenheft zu sehen ist. Dieses Dokument enthält Angaben zur Konfiguration und Parameter für die Systeme, wie z.B. Auflistung der verwendeten Hardware, Firmware-Versionen, Software-Versionen, Bezeichnungen der Sensoren, Alarmgrenzen, Benutzerprofil, etc..

Die Konfigurationsspezifikation hat die früher gebräuchlichen Dokumente der Hardware-Designspezifikation (HDS) und Software-Designspezifikation (SDS) abgelöst. Die Tatsache dass man die Dokumente bis zum Schluss im Draft lassen kann und sich alle variablen Daten wie z.B. Softwareversionen in diesem Dokument befinden, macht die Qualifizierung flexibler und effizienter. Musste man früher auf die Freigabe der Dokumente warten bzw. bereits freigegebene Dokumente wieder ändern, entfällt heute diese Prozedur.

Basierend auf dem Pflichtenheft wird dann die Funktionale Risikobewertung durchgeführt. Dort wird entschieden, welche Punkte GxP-kritisch sind und welche Maßnahmen daraus resultieren. Sehr hilfreich ist die Visualisierung der einzelnen Prozessschritte inkl. der Automatisierungskomponenten. Dadurch stellt man sicher, dass keine Funktionen und Einflussfaktoren vergessen werden.

Da der Blisterverpackungsprozess aus vielen komplexen, z.T. auch thermodynamischen Vorgängen besteht, müssen alle Prozessschritte detailliert untersucht werden. Alleine der Siegelungsprozess zum Aufbringen der Deckfolie kann viele Probleme mit sich bringen, die die Produktqualität ganz erheblich beeinflussen.

Zu erwähnen sind hier auszugsweise folgende Punkte:

  • Temperaturverteilung auf dem Siegelwerkzeug
  • Verhalten bei Unter-/Überschreitung der geforderten Siegeltemperatur
  • Verhalten bei Unter-/Überschreitung der geforderten Siegeldrucks
  • Verhalten bei Ausfall des Temperaturfühlers
  • Verhalten bei Überlast einer Siegelstation z.B. bei überstehender Produkte

All diese Parameter müssen untersucht und bewertet werden.

Die FMEA-Methode eignet sich recht gut für eine Risikobewertung von Verpackungsanlagen. Der ICH Q9 gibt hierzu im Kapitel 5 wertvolle Hinweise. Für jeden potentiellen Fehler werden Auftrittswahrscheinlichkeit, Ausmaß und Entdeckungswahrscheinlichkeit nach einer zuvor festgelegten Bewertungsskala bewertet. Zahlenwerte von 1-3 oder 1-5 sind dabei üblich. Bei einem Bewertungsschlüssel von 1-5 kann z.B. eine RPZ von 27 (3x3x3) als Grenzwert definiert werden. Fehler mit einer RPZ>27 wären dann als kritisch einzustufen, für die Maßnahmen zur Risikominderung festzulegen sind.

Im nächsten Schritt erfolgt eine Zweitbewertung unter Einbeziehung der definierten Maßnahmen, die zu einer neuen RPZ(2) führt. Diese RPZ(2) muss in jedem Fall unterhalb des kritischen Grenzwertes liegen. Ist die RPZ(2) zu hoch, müssen so lange Maßnahmen zur Verringerung definiert werden, bis der kritische Grenzwert unterschritten wird.

Neben den Tests zur funktionalen Prüfung können auch SOPs, Bedienerschulungen und vor allem Testdokumente des Lieferanten als Maßnahmen festgelegt werden. Wurden früher Tests oft mehrfach durchgeführt, können hier Synergien genutzt werden. Oftmals ist es sinnvoll, FAT-Dokumente formell zu genehmigen und Teile daraus für die Qualifizierung zu verwenden bzw. darauf zu verweisen. Der „risikobasierte Ansatz“ kombiniert mit einer aktiven Lieferantenbeteiligung führt so zu einer wirtschaftlich effizienteren Qualifizierung.

Nach erfolgreichem Factory Acceptance Test (FAT) beim Hersteller und Installation der Anlage beim Betreiber empfiehlt es sich, einen umfangreichen Site Acceptance Test (SAT) durchzuführen. Dieser zeigt, dass die Anlage in ihrer Betriebsumgebung arbeitet und darüber hinaus korrekt mit vor- oder nachgelagerten Anlagen zusammen arbeitet. Anschließend kann mit dem Konfigurationstest (früher als Installationsqualifizierung (IQ) bezeichnet) begonnen werden. Geprüft wird gegen die Konfigurationsspezifikation. Die Tests sollen verifizieren, dass die Anlage gemäß der Spezifikation konfiguriert wurde.

Der funktionale Test (früher als Funktionsqualifizierung (OQ) bezeichnet) resultiert ebenfalls aus der Risikobetrachtung und verifiziert die Funktionen gegen das Pflichtenheft.

Mit dem Test der Nutzeranforderungen gegen das Lastenheft schließt sich das V-Modell. Dieser Test stellt sicher, dass das System in den vorgegebenen Grenzwerten sicher und reproduzierbar arbeitet. Hier sollten vor allem die Grenzwerte aller kritischen Parameter überprüft werden, die aus der GMP-Risikoanalyse resultieren. Die Auswertung erfolgt mit Hilfe einer Matrix, um die Abhängigkeit zueinander darzustellen.

Zusammenfassung:

Eine behördenkonforme und wirtschaftliche Qualifizierung von Blisteranlagen ist möglich durch die Anwendung des risikobasierten Ansatzes und die aktive Einbeziehung des Lieferanten.

Informationen zum Autor:

Rainer Röcker,
testo industrial services, Blaubeuren

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