LOGFILE Nr. 16/2012 - EMA Entwurf zur Prozessvalidierung

 26.04.2012

EMA Entwurf zur Prozessvalidierung

Autor: Thomas Peither,
Maas & Peither AG - GMP-Verlag
Halfmann Goetsch Peither AG

Am 13. April 2012 hat die EMA (European Medicines Agency) den Entwurf der neuen GMP-Richtlinie zur Prozessvalidierung veröffentlicht.

Die Kommentierungsfrist für diese neue GMP-Richtlinie endet am 31. Oktober 2012.

Die Richtlinie soll die Note for Guidance  on Process Validation ersetzen, die im September 2001 in Kraft trat. In den letzten 10 Jahren wurden die ICH Richtlinien Q8, Q9 und Q10 auf den Weg gebracht und dadurch neue Interpretationen auch von Behördenseite geprägt.

Die Veröffentlichung der Process Validation Guideline der FDA (US Food and Drug Adminstration) im Januar 2011 hat einige Prinzipien dieses neuen europäischen Entwurfs bereits vorweg genommen.

Die kontinuierliche Prozessüberprüfung (Continuous Process Verification, CPV) wird, wie in der FDA Richtlinie, zusätzlich zur bisherigen Validierungspraxis in die Diskussion eingebracht. Die EMA betont, dass mit dieser Richtlinie keine neuen Anforderungen aufgestellt werden sollen. Die Behörde möchte damit aber aufzeigen, welches Potential in neuen Vorgehensweisen steckt, die wissens- und risikobasierte Ansätze in einer effizienten Qualitätssicherung berücksichtigen.

„Continuous Process Verification (CPV) has been introduced to cover an alternative approach to process validation based on a continuous monitoring of manufacturing performance”.

Die kontinuierliche Prozessüberprüfung soll die bisherigen Validierungsansätze also nicht ersetzen, sondern ergänzen.

Die Prozessvalidierung wird heute nicht mehr als ein „einmaliges Ereignis“ betrachtet. Die EMA propagiert, wie die FDA, den Lebenszyklusansatz (Life-Cycle-Approach), der die Produkt- und Prozessentwicklung, die Validierung der kommerziellen Herstellung und den Unterhalt/Instandhaltung der Prozesse in einem beherrschten Status während der kommerziellen Herstellung hält.

Ziel ist es also die noch vielfach verbreiteten Gräben zwischen Entwicklung und Herstellung aufzubrechen und die Kommunikation zwischen diesen beiden bedeutenden Know-how-Trägern zu verbessern.

Der Geltungsbereich dieser Richtlinie beschränkt sich auf Fertigarzneimittel und nicht auf Wirkstoffe. Biologische Arzneimittel werden ausdrücklich erwähnt und können ggf. mit Veränderungen mit diesem Konzept validiert werden. Besonders wird erwähnt, dass die Richtlinie für die Erstellung von Zulassungsunterlagen geschrieben wurde, auch wenn sie für GMP-Inspektoren ebenso von Interesse sein dürfte.

Traditionelle Prozessvalidierung

Es wird mehrfach betont, dass auch der traditionelle Prozessvalidierungsansatz weiterhin angewendet werden darf. Aber auch hier wird ausdrücklich darauf hingewiesen, dass die Anzahl der Validierungsbatches von der

  • Variabilität des Prozesses,
  • Komplexität des Prozesses
  • Komplexität des Produktes
  • Herstellungserfahrung

abhängig ist. Wurde in der bisherigen Note for Guidance noch von 3 Validierungsbatches gesprochen, so wird im neuen Entwurf von mindestens 3 Validierungsstudien ausgegangen.

„The number of batches (minimum of 3) should be based on the variability of the process, the complexity of the process/product and the experience of the manufacturer”.

Die Diskussion der Batchgröße folgt wie die Inhalte einer Validierungsstudie (die wieder in einem Anhang zusammen gefasst sind) den Ausführungen in der bisherigen Note for Guidance.

Kontinuierliche Prozessüberprüfung

Um die kontinuierliche Prozessüberprüfung (CPV) anwenden zu können sollten In-line oder At-line Überwachungen und das zeitnahe Monitoring von Prozesspara­metern und Produktqualität realisiert sein. Prozess-Qualitäts-Eigenschaften (Process Quality Attributes) von eingesetzten Materialien und Komponenten, Inprozessmate­rial und Endprodukt sollten aufgezeichnet werden. Dies sollte die Verifizierung der Eigenschaften, Kennwerte und Endzeitpunkt mit der Beurteilung der Trends der kritischen Qualitätseigenschaften (Critical Quality Attributes) und  Prozesskennwerte (Critical Process Parameter) beinhalten.

 

„It is a science and risk-based real-time approach to verify and demonstrate that a process that operates within the predefined specified parameters consistently produces material which meets all its Critical Quality Attributes (CQAs)and control strategy requirements.“

Es wird in diesem Zusammenhang auch auf PAT, NIR Spektroskopie und Multivariate SPC als „Enabler“ hingewiesen.

Doch wird auch aufgezeigt, dass CPV von vielen anderen Faktoren abhängt:

  • Entwicklungs- und Herstellungs-Know-how ähnlicher Prozesse und Produkte
  • Prozessverständnis
  • Komplexität von Produkt und Prozess
  • Automatisierungsgrad und Einsatz analytischer Technologien
  • Robustheit des Prozesses und Herstellungsvergangenheit

„Continuous Process Verification can be introduced at any time of the lifecycle of the product: it can be used to design process validation protocols for the initial commercial production, to re-validate commercialised products as part of process changes or to support continual improvement throughout the remainder of the lifecycle.“

Das Kapitel Scale-up wurde leicht korrigiert und für das Change Control wird auf die EU Variations Guideline (2010/C17/01) und Regulation (1234/2008/EC) verwiesen.

Ein neues Kapitel wurde eingefügt, das den Aspekt von Standardprozessen bzw. Nicht-Standardprozessen diskutiert. Denn für Nicht-Standardprozesse müssen erweiterte Daten für die Zulassungsunterlagen eingereicht werden, wenn die Validierung nicht dem CPV-Ansatz folgt.

Ein kurzes Glossar, Literaturreferenz und der schon aus der bisherigen Fassung bekannte Anhang vervollständigt das Kapitel.

Fazit

Die EMA legt mit dem Entwurf ein Konzept vor, das die bisherige Vorgehensweise ungehindert zulässt. Dennoch beschreibt sie mit der kontinuierlichen Prozessüberwachung (CPV) eine neue Methode, die auch mit der FDA Richtlinie zur Prozessvalidierung vereinbar ist. Die beschriebene Vorgehensweise ist eine zeitgemäße und zukunftsorientierte Methode, um Prozessvalidierung effizient in ein Lebenszyklusmodell zu integrieren.

Aussicht

Bisher hat die Industrie das FDA Modell sehr zögerlich betrachtet. Nun liegt die Europäische Sichtweise vor und vielleicht wird es nun für viele pharmazeutische Hersteller leichter, einen neuen Ansatz umzusetzen, der auch deutliche Effizienzsteigerungen verspricht. Man darf auf die Kommentare zum Entwurf gespannt sein.

Quellen:

1. EMA, Guideline on Process Validation, Draft,EMA/CHMP/CVMP/QWP/70278/2012-Rev1, April 2012

2. EMA, Note for Guidance on Process Validation, CPMP/QWP/848/96, EMEA/CVMP/598/99, March 2001

3. FDA Guidance for Industry, Process Validation: General Principles and Practices, January 2011

Autor:

Thomas Peither

Maas & Peither AG – GMP-Verlag
Halfmann Goetsch Peither AG

thomas.peither@gmp-verlag.de

 

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