23.05.2012 |

LOGFILE Nr. 19/2012 - GMP und Personalisierte Arzneimittel

GMP und Personalisierte Arzneimittel

Autor:
Thomas Peither, Maas & Peither AG

Die Biotechnologie hat das Terrain der Neuentwicklungen im pharmazeutischen Bereich übernommen und die personalisierte Medizin ist international auf dem Vormarsch. Von ersten Erfolgen in der Behandlung mit Stammzellentherapien wurde beim PDA Annual Meeting 2012 berichtet.

Personalisierte Medizin

Das Annual Meeting 2012 der Parenteral Drug Association (PDA) fand dieses Jahr in Phoenix/Arizona statt. Und es war wieder schwer sich bei einem dicht gepackten Vortragsprogramm für die Vorträge zu entscheiden.

Die Trends sind jedoch offenkundig. So wurden dieses Jahr erstmals mehrere Sessions zur „Personalisierten Medizin“ angeboten. Dieses Thema, das auch die ATMPs (Advanced Therapeutical Medicinal Products) beinhaltet steckt zwar noch in den Kinderschuhen, aber die präsentierten Vorträge zeigen, dass es sich hier nicht mehr nur um Forschung handelt, sondern dass bereits erste Erfolge in der Anwendung zu verzeichnen sind.

Einen bemerkenswerten Vortrag mit dem Titel „FDA Perspective: Challenges in Manufacturing of Cell Therapies for Personalised Medicines“ hielt Tom Finn, Ph.D., von der FDA (Office of Cellular, Tissue and Gene Therapies, CBER).

Zelltherapien sind, so T. Finn, zielbezogene Therapien, mit denen einzelne Patienten aber auch breite Bevölkerungsgruppen behandelt werden können, die durch eine begleitende Diagnostik identifiziert werden.

Die Vorteile sind folgende:

  • Oft haben Zelltherapien die Chance über mehrere verschiedene Mechanismen zu wirken
  • Möglichkeit die Produkte in einem hohen Masse zu personalisieren
  • Möglicherweise ideal für seltene und herausfordernde Krankheiten
  • Therapien für individuelle Patienten
    • „Practice makes perfect“,d.h. die Produktion kann mit zunehmender Produktionserfahrung enorme Fortschritte machen.
    • Einmalige Daten können ermittelt werden: Produktqualität und -Sicherheit können durch die Kombination von klinischen Daten und patientenspezifischen Produkten neu bewertet werden

Zunächst ging T. Finn auf die Vorteile ein, bevor er sich mit den Herausforderungen für Produktion, Qualitätssysteme und Validierung beschäftigte.

Herausforderungen der Herstellung

Herausforderungen für Produktion und Qualitätssysteme:

  • Unterschiedliche Therapien mit speziellen Herausforderungen für die Herstellung
  • Begrenzte industrielle Erfahrung
  • Kann sowohl geschlossene Systeme, als auch offene Systeme beinhalten
  • Manche Produkte habe enorme Schwankungen von Batch zu Batch
  • Definition von Freigabekriterien für Produkte mit multiplen Wirkmechanismen
  • Charakterisierung von Produkten für einzelne Patienten im Vergleich zu Zellbankprodukten

Im Speziellen sollte beachtet werden, dass für personalisierte Produkte ein rigoroses Überwachen der eingesetzten Materialien notwenig ist. Auch sollten die Reagenzien zum frühestmöglichen Entwicklungszeitpunkt qualifiziert werden.

Validierung von individuellen Arzneimitteln

T. Finn ging insbesondere auch auf die Belange der Validierung für solche Produkte ein und legte dar, dass die Prozessvalidierung dabei helfen kann, Widersprüche und Ungereimtheiten im Produktionsprozess zu identifizieren die anderweitig schwer zu erkennen sind.

„Es geht nicht darum wie komplex eine Herstellung ist, sondern darum wie gut diese beherrscht ist.“
(T. Finn)

Es ist bekannt, dass die Herstellungskontinuität schwierig zu erreichen ist, da:

  • Batch Freigabe Spezifikationen z.T. unzureichend sind
  • Die Potency Assays nicht frühzeitig genug vorliegen
  • Manche Produkte hohe Batch-to-Batch Variabilitäten aufweisen

Wie in anderen Anwendungsfeldern der Prozessvalidierung, kann auch bei diesen Produkten eine Endprüfung nicht alle relevanten Informationen liefern.

In-Prozess Prüfungen können somit wichtige Parameter bei­steuern, die für die Bewertung einer Her­stellung wichtig sind.

Image

Um zu einem Gesamtbild zu kommen, sollte daher die Prozessvalidierung so repräsentativ wie möglich sein und im Idealfall auch ein Worst Case Scenario beinhalten.

In der Folge wurde auch auf die Akzeptanzkriterien eingegangen die auf wissenschaftlichen Erkenntnissen fußen sollten und die Assays und Methoden, die die meisten dieser Akzeptanzkriterien unterstützen sollten.

Auch die Bedeutung der Validierung der Assays wurde hervorgehoben. So sollten die ICH Empfehlungen berücksichtigt werden, auch wenn nicht immer alle Elemente anwendbar sind. Auch sind einfache Assays nicht zwingend einfach zu validieren. Ebenso wurde darauf hingewiesen, dass Assays, die mit „Nur zu Informationszwecken“ gekennzeichnet sind, dennoch zu validieren sind. Denn man kann nie wissen, wann diese Informationen auf einmal nützlich sein könnten.

Am Ende des Vortrags wurde aber deutlich, dass die heutigen FDA Richtlinien den Anforderungen der zell- und gentherapeutischen Herstellung nicht voll und ganz gerecht werden. Daher wurde insbesondere der Dialog mit der FDA empfohlen. Anhand von Beispielen wurde verdeutlicht, dass es noch einige Bereiche gibt, in den­en personalisierte Medizin mit be­ste­henden Richtlinien kollidiert.

Beispiele:

Anforderung: Rückstellmuster für mindestens 6 Monate über das Verfallsdatum.
Praxis: Manche Produkte haben eine Haltbarkeit von Stunden.

Anforderung: Für jeden Wirkstoff müssen Rückstellmuster aufbewahrt werden.
Praxis: Es ist nicht immer klar, was ein Wirkstoff, im Falle einer Zelltherapie mit einer Mischung von Zellen, ist.

Zusammenfassung

Herstellung und Tests sollten so abgeglichen werden, dass diese zueinander konsistent und für den vorgesehenen Zweck geeignet sind.

Zell- und Gentherapien weisen spezielle Anforderungen auf, die neue Ansätze zur Erreichung der Ziele benötigen:

  • Freigabekriterien sollten so nahe wie möglich in Beziehung zu den Wirkmechanismen stehen
  • Traditionelle Vergleichbarkeitsstudien sind möglicherweise nicht ausreichend für Produkte mit hohen inhärenten Variabilitäten
  • Die Bewertung von Herstellungsänderungen alleine durch Freigabeassays ist nicht ausreichend
  • Es ist notwendig über die cGMP Facility hinaus auch bezogene Materialien und das Handling von Produkten in den Kliniken in die Betrachtung einzubeziehen
  • Zelltherapien passen nicht immer zu den Regularien, aber sie können dennoch hinzugezogen werden

Damit öffnet sich die FDA den Herausforderungen, die durch personalisierte Arzneimittel aus der Zell- und Gentherapie entstehen. Man darf gespannt sein, wie sich das Thema weiterentwickeln wird.

Autor:

Thomas Peither

Maas & Peither AG, Schopfheim
Halfmann Goetsch Peither AG

thomas.peither@gmp-verlag.de

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