LOGFILE Nr. 05/2017 – Stabilität von Wirkstoffen

Stabilität von Wirkstoffen

Die Charakterisierung des Wirkstoffs und seiner Stabilität sind Grundvoraussetzung für die Formulierung eines stabilen Arzneimittels. Die zentralen Richtlinien für Stabilitätsstudien an Wirkstoffen sind die der ICH Q1A (R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products und der WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products. Sie weisen darauf hin, dass die Erhebung von Stabilitätsdaten schon beim API „integraler Bestandteil“ eines systematischen Ansatzes zur Stabilitätsbewertung ist. Besonderes Augenmerk ist dabei auf potentielle Veränderungen chemischer, physikalischer und mikrobiologischer Art zu legen.

Chemische Veränderungen

• hydrolytische Reaktionen (z.B. Esterspaltung, Lactambildung)
• oxidative Reaktionen (z.B. photochemisch, autooxidativ)

Chemische Veränderungen führen häufig zu vermehrter Bildung von Abbauprodukten.

Physikalische Veränderungen

• Schmelzen
• Umkristallisation bei Polymorphie
• Hygroskopie

Physikalische Veränderungen beeinflussen leicht die Bioverfügbarkeit und Freisetzungsrate (z.B. beim Vorliegen polymorpher Strukturen).

Mikrobiologische Veränderungen

• Überschreitung des tolerierbaren Maximums an Keimen

Die Keimbesiedlung muss so gering sein, dass die mikrobiologische Belastung im tolerier-baren Bereich liegt, um das Arzneimittel nicht nachteilig zu belasten. Dazu müssen Parameter wie Wassergehalt, pH-Wert und wachstumsfördernde Komponenten berücksichtigt werden.

Basierend auf der Charakterisierung sind weitere Voraussetzungen zu erfüllen:

• Analytische Testmethoden müssen entwickelt werden und entsprechende Spezifikationen und Akzeptanzkriterien enthalten. Die Methoden müssen validiert werden. (ICH Q6A und Q6B, sowie Q3A)
• Die Anzahl zu prüfender Chargen soll mindestens 3 originäre API Chargen umfassen, die mindestens Pilot Scale Größe haben (1/10 der späteren Chargengröße). Die Chargen müssen nach der derselben Syntheseroute synthetisiert und wie im endgültigen Herstellungsprozess vorgesehen hergestellt werden.
• Das Verpackungsmaterial soll identisch oder vergleichbar sein mit dem für Lagerung und Transport vorgesehenen. Es muss die Haltbarkeit über die gesamte Laufzeit gewährleisten.
• Das Stabilitätsprogramm sieht daher verschiedene Testformen vor. Um ein vorläufiges Stabilitätsprofil zu erstellen, wird zunächst nur der Feuchteeinfluss geprüft, basierend auf dem Muster mit der höchsten Wasseradsorption, dann die Einflüsse von Temperatur und Feuchte, pH, Oxidation und Photosensibilität.
• Dazu werden als erstes spezielle Stresstests durchgeführt, bevor im Anschluss auch Langzeittests folgen. Ziel ist es, die zugrunde liegenden Abbaumechanismen zu verstehen und somit den Zersetzungspfad und seine möglichen Konsequenzen zu kennen. Zudem können auf dieser Basis stabilitätsindizierende Analysenmethoden entwickelt werden. Diese Studien werden als forced decomposition test oder forced degradation studies bezeichnet und sind nicht zu verwechseln mit den beschleunigenden Bedingungen.

Basierend auf den Ergebnissen ist eine Einteilung in Stabilitätsklassen gemäß dem folgenden Muster möglich (Abbildung 1). Bei den Stresstests sollen die Bedingungen sinnvoll angepasst werden, wenn die Summe der Abbauprodukte zu hoch (>10 %) ist.

Abbildung 1 Einteilung der Wirkstoffe nach Stabilität

Auf Basis oben genannter Stabilitätsuntersuchungen werden das Nachprüfintervall und die endgültige Haltbarkeit des Wirkstoffs festgelegt. Ein eventueller Lagerhinweis ist zu definieren und zu begründen.

Nach Einführung des Arzneimittels müssen auch für den Wirkstoff regelmäßige jährliche Stabilitäten aufgelegt werden, um die unveränderte Qualität zu belegen. Bei Änderungen in der Synthese sind die möglichen Einflüsse wieder durch einen erweiterten Umfang, ICH-Bedingungen mit erhöhter Prüfsequenz, zu belegen.

Hier sind die Vorgaben für Post approval Changes in folgenden Guidelines einzuhalten:

• FDA Guidance for Industry – Changes to an approved NDA or ANDA, April 2004, Revision 1
• EMA Guideline on stability testing for applications for variations to a marketing authorization, EMA/CHMP/CVMP/QWP/441071/2011 - Rev.2.

LOGFILE-05-Stabilitaet_von_Wirkstoffen.pdf

Dieser Text ist ein Auszug aus dem Buch GMP-Fachwissen Labor Stabilität, Mikrobiologie und Lohnanalytik.

Autoren:

Dr. Frank Böttcher
Labor L+S AG, Bad Bocklet/Großenbrach
Email: frank.boettcher@labor-ls.de

Dr. Cornelia Bodinet
Schaper & Brümmer, Salzgitter
Email: cornelia.bodinet@schaper-bruemmer.de

Heike Meichsner
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Freiburg

Susanne Schweizer
Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH, Freiburg
Email: susanne.schweizer@pfizer.com