Ein Auszug aus dem Buch GMP-Fachwissen LABOR Stabilität, Mikrobiologie und Lohnanalytik
Die Charakterisierung des Wirkstoffs und seiner Stabilität sind Grundvoraussetzung für die Formulierung eines stabilen Arzneimittels. Die zentralen Richtlinien für Stabilitätsstudien an Wirkstoffen sind die der ICH Q1A (R2) Stability Testing of New Drug Substances and Products und der WHO Technical Report Series, No. 953, Annex 2 Stability testing of active pharmaceutical ingredients and finished pharmaceutical products. Sie weisen darauf hin, dass die Erhebung von Stabilitätsdaten schon beim API „integraler Bestandteil“ eines systematischen Ansatzes zur Stabilitätsbewertung ist. Besonderes Augenmerk ist dabei auf potentielle Veränderungen chemischer, physikalischer und mikrobiologischer Art zu legen.
Chemische Veränderungen führen häufig zu vermehrter Bildung von Abbauprodukten.
Physikalische Veränderungen beeinflussen leicht die Bioverfügbarkeit und Freisetzungsrate (z.B. beim Vorliegen polymorpher Strukturen).
Die Keimbesiedlung muss so gering sein, dass die mikrobiologische Belastung im tolerier-baren Bereich liegt, um das Arzneimittel nicht nachteilig zu belasten. Dazu müssen Parameter wie Wassergehalt, pH-Wert und wachstumsfördernde Komponenten berücksichtigt werden.
Basierend auf den Ergebnissen ist eine Einteilung in Stabilitätsklassen gemäß dem folgenden Muster möglich (Abbildung 1). Bei den Stresstests sollen die Bedingungen sinnvoll angepasst werden, wenn die Summe der Abbauprodukte zu hoch (>10 %) ist.
Abbildung 1 Einteilung der Wirkstoffe nach Stabilität
Auf Basis oben genannter Stabilitätsuntersuchungen werden das Nachprüfintervall und die endgültige Haltbarkeit des Wirkstoffs festgelegt. Ein eventueller Lagerhinweis ist zu definieren und zu begründen.
Nach Einführung des Arzneimittels müssen auch für den Wirkstoff regelmäßige jährliche Stabilitäten aufgelegt werden, um die unveränderte Qualität zu belegen. Bei Änderungen in der Synthese sind die möglichen Einflüsse wieder durch einen erweiterten Umfang, ICH-Bedingungen mit erhöhter Prüfsequenz, zu belegen.
Hier sind die Vorgaben für Post approval Changes in folgenden Guidelines einzuhalten:
Dieser Text ist ein Auszug aus dem Buch GMP-Fachwissen Labor Stabilität, Mikrobiologie und Lohnanalytik.
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