Fakten und Hintergründe zum MRA zwischen der EU und den USA - Teil 2

Der zweite Teil gibt Ihnen Antworten auf die praxisrelevanten Fragen:

• Was versteht man unter dem territorialen Anwendungsbereich?
• Welche Vorteile hat das MRA für die Behörden?
• Welche Vorteile bringt das MRA der Pharmaindustrie?
• Wer kann ein MRA-Zertifikat (= Zertifikat über die GMP-Compliance) für eine Herstellungsstätte in den USA beantragen?
• Wo beantragt man in Deutschland ein MRA-Zertifikat für eine Herstellungsstätte in den USA?
• Kann ich zukünftig auf Audits von meinem Lohnhersteller bzw. Wirkstoffersteller in den USA verzichten?

Stellt die FDA eigentlich auch Herstellungserlaubnisse und GMP-Zertifikate aus?

Was versteht man unter dem territorialen Anwendungsbereich?

Damit die Bestimmungen des MRA greifen, muss das importierte Arzneimittel in den USA bzw. der EU hergestellt worden sein. Wirkstoffe und andere Ausgangsmaterialien können aus Drittstaaten bezogen werden. Wenn das Arzneimittel jedoch partiell in einem Drittstaat hergestellt wurde, fällt es nicht unter das MRA und die Importerleichterungen können nicht in Anspruch genommen werden, das heißt gemäß Annex 16 ist eine vollständige Retestung in der EU notwendig. Die GMP-Inspektion des MRA-Partners bei der Herstellungsstätte im MRA-Partner-Staat, die das partiell hergestellte Produkt weiterverarbeitet, ist anzuerkennen.

Zusätzlich kann eine Vertragspartei von einer anerkannten Behörde der anderen Vertragspartei ausgestellte amtliche GMP-Dokumente für Herstellungsanlagen außerhalb des Zuständigkeitsgebiets der ausstellenden Behörde akzeptieren. Also könnte z. B. eine deutsche Behörde die Inspektionsergebnisse der FDA für eine Herstellungsstätte in Brasilien anerkennen.

Welche Vorteile hat das MRA für die Behörden?

Das MRA hilft, Inspektionsressourcen besser, risikobasierter einzusetzen. Durch die Anerkennung der Inspektionen der FDA in den USA, fallen für deutsche Überwachungsbehörden die Drittlandinspektionen in den USA zukünftig weg. Nur in Ausnahmefällen sollen Inspektionen von Herstellern im Gebiet des jeweiligen MRA-Partners noch möglich sein, wobei die Inspektoren der anderen Vertragspartei diese Inspektionen auf jeden Fall mit begleiten können.

Welche Vorteile bringt das MRA der Pharmaindustrie?

Importeure, die Arzneimittel aus Drittstaaten in die EU importieren, müssen eine Sachkundige Person (Qualified Person, QP) haben, die zertifizieren muss, dass jede Charge ihrer Spezifikation entspricht. Dabei ist es bei Importen aus Drittstaaten notwendig, dass alle Qualitätskontrolltests in der EU nochmals durchgeführt werden müssen. Das MRA ermöglicht der QP, sich auf die Chargenzertifizierung des Herstellers im Drittstaat zu verlassen (sofern die Bedingungen des Annex 16 erfüllt sind). So können Ressourcen und Zeit gespart werden.

Ein weiterer ganz entscheidender Vorteil ist: Hersteller in der EU müssen sich nicht mehr auf FDA-Inspektionen vorbereiten. Das MRA sieht vor, dass sie zukünftig ausschließlich von Ihrer zuständigen lokalen Überwachungsbehörde inspiziert werden und die FDA diese Inspektion anerkennt. Nur in Ausnahmefällen wird eine Inspektion durch die FDA noch möglich sein.

Wer kann ein MRA-Zertifikat (= Zertifikat über die GMP-Compliance) für eine Herstellungsstätte in den USA beantragen?

Die Ausstellung eines GMP-Zertifikates kann

• von der zuständigen Behörde des MRA-Partners,
• einem in das Land des MRA-Partners ausführenden Exporteur oder
• einem in das Land des MRA-Partners einführenden Importeur

beantragt werden.

Die angefragte Behörde hat innerhalb von 30 Tagen, ein Zertifikat über die GMP-Compliance auszustellen. Falls die Information in der EU-Datenbank EudraGMDP verfügbar ist, kann darauf verwiesen werden. Wenn zunächst eine GMP-Inspektion erfolgen muss (falls die letzte Inspektion mehr als 3 Jahre zurück liegt), kann die Frist auf 60 Tage verlängert werden.

Wo beantragt man in Deutschland ein MRA-Zertifikat für eine Herstellungsstätte in den USA?

Das MRA-Zertifikat kann bei der Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten (ZLG) beantragt werden. Die dortige Abteilung Arzneimittel ist Kontaktpartner für den GMP-Informationsaustausch mit den USA.

Das entsprechende Antragsformular ist eine Anlage zur Verfahrensanweisung 16111103 der Bundesländer zum Austausch von Zertifikaten im Rahmen von Drittstaatenabkommen (MRA, ACAA).

Bei Anträgen des Importeurs mit Sitz im Land des MRA-Partners oder durch einen in das Land des MRA-Partners ausführenden Exporteur informiert die zuständige deutsche Behörde den betroffenen Hersteller und holt sein Einverständnis zu der Ausstellung des Zertifikates ein.

Kann ich zukünftig auf Audits von meinem Lohnhersteller bzw. Wirkstoffersteller in den USA verzichten?

Nein, das ist leider nicht möglich. Arzneimittelhersteller müssen ihre Verpflichtungen gemäß Annex 16 und Kapitel 5.29 (für Wirkstoffe) des EU-GMP-Leitfadens einhalten. Audits von Lohnherstellern und Wirkstoffherstellern gehören in jedem Fall dazu, auch wenn sie bereits von einer (anerkannten) Behörde inspiziert wurden und ein GMP-Zertifikat ausgestellt wurde. Wichtig: Die unterschiedlichen Rollen des Arzneimittelherstellers und die der Behörde sind nicht zu verwechseln!

Inspektionsberichte und GMP-Zertifikate können aber sehr wohl gemeinsam mit weiteren Informationen für eine risikobasierte Prioritätensetzung bei der Aufstellung des eigenen Auditprogramms genutzt werden.

Stellt die FDA eigentlich auch Herstellungserlaubnisse und GMP-Zertifikate aus?

In den USA werden die Herstellungsstätten im Rahmen des Antrags auf Zulassung inspiziert. Für alle neuen Produkte wird eine New Drug Application (NDA) und für Generika eine Abbreviated New Drug Application (ANDA) eingereicht. Die FDA führt Pre-Approval GMP-Inspektionen durch, bevor eine Zulassung erteilt wird.

Die FDA zertifiziert allerdings die Hersteller weder als „GMP-compliant“ noch stellt sie GMP-Zertifikate aus. Für den GMP-Informationsaustausch zwischen der EU und den USA muss daher noch eine Lösung für eine geeignete Übermittlung gefunden werden.

Quellen:

1. ANHANG zum Beschluss der Kommission zur Festlegung des Standpunkts der Union im Hinblick auf einen Beschluss des nach Artikel 14 des Abkommens zwischen der Europäischen Gemeinschaft und den Vereinigten Staaten von Amerika über die gegenseitige Anerkennung eingesetzten Gemischten Ausschusses zur Änderung des Sektoralen Anhangs über Gute Herstellungspraxis (GMP) für Arzneimittel
2. EMA Guide to MRAs in Operation (EMEA/MRA/22/03 Final)
3. Informationen der ZLG zu Abkommen der EU mit Drittstaaten über die gegenseitige Anerkennung (MRA)
4. Verfahrensanweisung der Bundesländer 16111103 Austausch von Zertifikaten im Rahmen von Drittstaatenabkommen (MRA, ACAA)
5. EMA: Questions and answers: Good manufacturing practice