LOGFILE Nr. 12/2017 – Kommentar zur Revision der Note for Guidance on Quality of Water for Pharmaceutical Use

 29.03.2017

"Concept paper on the need for revision of note for guidance on quality of water for pharmaceutical use (H+V)"

Ein Kommentar von Fritz Röder und Ruven Brandes

Lesezeit (5 min)

von Fritz Röder und Ruven Brandes

Mit der lange erwarteten Änderung der Monographie zu “Wasser für Injektionszwecke (WFI)” (0169) wurde im letzten Jahr der Stein ins Rollen gebracht. Zum 1. April wird die überarbeitete Monographie gültig. Ab diesem Zeitpunkt ist es in Europa möglich, WFI mit einem anderen Verfahren als mit der Destillation herzustellen. Zukünftig werden auch Membranverfahren akzeptiert, wie es in der amerikanischen und japanischen Pharmakopöe schon länger erlaubt ist. Mit Ankündigung der geänderten Monographie kamen unmittelbar diverse Fragen auf, wie denn nun genau das Setup rund um eine solche Wasseraufbereitungsanlage auszusehen hat. Daraufhin wurde durch die EMA ein Q&A-Dokument erstellt, um deren Position dazu zu verdeutlichen. Auch darauf ergaben sich jedoch wieder neue Fragen (s. LOGFILE 36/2016). Mit der finalen Version des Q&A-Dokuments ist im März /April 2017 zu rechnen.

Insgesamt ist diese Änderung zum Thema „WFI“ jedoch zu begrüßen und stellt einen Meilenstein in der internationalen Harmonisierung der Arzneibücher dar. Infolge dieser Änderung müssen verschiedene weitere Regularien seitens der EMA angepasst werden. Das erste Dokument, welches mit der Änderung in Zusammenhang steht, ist das Dokument „Note for guidance on quality of water for pharmaceutical use“ Dieses Dokument soll nun entsprechend überarbeitet werden. Zu den geplanten Änderungen hat die EMA ein Konzeptpapier veröffentlicht, das bis zum 06. Juni 2017 kommentiert werden kann (Concept paper on the need for revision of note for guidance on quality of water for pharmaceutical use (H+V)).

Das Konzeptpapier fordert, die Monographie „Highly Purified Water (HPW)“ Nr. 1927, die 2002 ins Leben gerufen worden war, wieder zu eliminieren und möglichst aus allen Regularien zu streichen, so auch in der „Note for Guidance“.

Da diese Wasserqualität zukünftig überflüssig ist, wäre es nur konsequent, wenn diese Monographie gelöscht würde. Allerdings ist in diesem Zusammenhang aus Sicht der Autoren dann unklar, was mit Registrierungsunterlagen passiert, die zur Herstellung „Highly Purified Water“ vorsehen. Eigentlich müssten dann auch alle betroffenen Dossiers geändert werden. Vielleicht wird es daher auch eine Übergangsfrist geben, was sich noch zeigen wird.

Außerdem stellt sich in diesem Zusammenhang für viele Anwender die Frage, wie von einer HPW-Anlage auf eine WFI-Anlage umgestellt wird. Klar ist, dass die Umstellung der Behörde gemeldet werden muss. So wurde es in der Monographie 0169 festgelegt. Durch diese Unklarheiten, auch im Hinblick auf das Q&A-Dokument, wird diese Monographie sehr wahrscheinlich noch einige Zeit im Europäischen Arzneibuch bestehen bleiben.

Im Jahr 2012 ist eine neue Monographie “Water for preparation of extracts” (2249) in Version 7.4 der Pharmakopöe veröffentlicht worden. Diese Monographie soll nun auch in der „Note for Guidance“ berücksichtigt werden.

Eine dritte wesentliche Änderung betrifft das Thema „Endotoxine“. Im Jahr 2014 erschien das Kapitel „Guidelines for using the test for bacterial endotoxins“ (5.1.10.) in der europäischen Monographie und soll entsprechend in die Vorgaben für WFI aufgenommen werden (was eigentlich auch wieder eine Revision der WFI-Monographie 0169 bedingen würde). Das würde eine nicht unbedeutende Änderung mit sich bringen:

Bei der neuen Monographie wird nicht mehr klassisch ein Grenzwert für Endotoxine spezifiziert, sondern das generelle Kapitel 5.1.10 findet Anwendung. Demnach wären die Endotoxinlimits produktspezifisch zu berechnen (sofern Endotoxine überhaupt von Relevanz sind) und durch den Arzneimittelhersteller dementsprechend selbst festzulegen. Interessant ist an dieser Stelle die Frage, ob diese Änderung auch z. B. auf die bestehende WFI-Monographie angewandt wird. In dem Fall müsste für alle hergestellten Produkte das Limit kalkuliert werden, da sich die Berechnung auf das Fertigarzneimittel bezieht. Dieser risikobasierte Ansatz ist insofern zu begrüßen, dass der Betreiber nun seinen Grenzwert selbst festlegen kann, wirkt jedoch dem internationalen Bestreben nach Harmonisierung etwas entgegen.

Zusammenfassend ist der Vorschlag zur Eliminierung von „Highly Purified Water“ aus allen regulatorischen Dokumenten nur konsequent. Die Wasserqualität HPW war seinerzeit als Übergangslösung gedacht; sie weiter zu behalten, würde langfristig zu regulatorischen Problemen führen. Zur erfolgreichen Eliminierung von HPW gehört allerdings auch, die noch offenen Fragen aus der Industrie zur WFI-Herstellung mit Membrantechnik gemeinsam zu beantworten. Schließlich muss umgebaut und adäquat requalifiziert werden, wenn eine HPW-Anlage zur WFI-Anlage werden soll.

Der risikobasierte Ansatz zur Festlegung von Grenzwerten hinsichtlich der Endotoxine ist eine logische Konsequenz zur Standardisierung der verschiedenen Wasserqualitäten. Die Endotoxine sind in der Monographie zu Purified Water nicht spezifiziert, deshalb sollte die Revision dieser Leitlinie Klarheit in Bezug auf den Gehalt der Endotoxine schaffen. Eine Harmonisierung der Wasserqualitäten und deren Verwendung wäre sinnvoll.

Die Beantwortung der offenen Fragen kann vermutlich nur in Zusammenarbeit zwischen Industrie und Behörden geklärt werden, da das Know-How beider Seiten benötigt wird.

Sobald sich zu diesem Thema Neuerungen ergeben, werden wir unsere Leser wie gewohnt informieren.

LOGFILE-12-Kommentar-Concept-Paper-PW.pdf

Quellen:

Note for guidance on quality of water for pharmaceutical use:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500003394.pdf, abgerufen am 21.03.2017

Concept paper on the need for revision of note for guidance on quality of water for pharmaceutical use (H+V): 
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2017/03/WC500222390.pdf, abgerufen am 14.03.2017

Q&A-Dokument zur neuen WFI-Monographie:
http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2016/08/WC500211657.pdf, abgerufen am 14.03.2017

Fragen zum Q&A-Dokument, Leitartikel im LOGFILE 36/2016 vom 27.09.2016:
https://www.gmp-verlag.de/de/leitartikel-gmp-logfile/gmp-aktuell/gmp-logfile-36-entwurf-ema-qa-wfi-herstellung.html, abgerufen am 16.03.2017

Autoren:

Fritz Röder

Allergan plc, Frankfurt am Main
E-Mail: roederfritz@googlemail.com
 

Ruven Brandes

Wirtschaftsgenossenschaft deutscher Tierärzte eG (WDT), Garbsen
E-Mail: 
brandes@wdt.de