Allgemeine Konstruktionsprinzipien für eine hygienegerechte Anlage

Zuerst muss sich der Konstrukteur mit dem produktberührenden Bereich der Anlage auseinandersetzen. Dieser Bereich ist im Bezug auf Hygienic Design der Bereich mit der höchsten Priorität. Im nächsten Schritt muss sich der Konstrukteur mit dem Nicht-Produktbereich, sowie mit dem Umfeld beschäftigen. An diesen Bereich werden geringere Anforderungen gestellt.

Die nachfolgenden Punkte sollten bei der hygienegerechten Konstruktion von Anlagen generell beachtet werden:

• Mikroskopische Spalten, Poren und Vertiefungen: Unter mikroskopischen Spalten versteht man alle Unregelmäßigkeiten in Oberflächen, sowie an Kontaktflächen von Bauelementen. Diese Spalten sind aufgrund ihrer Kapillarwirkung praktisch nicht reinigbar. Der Konstrukteur muss den Entwurf sorgfältig auf das Vorhandensein mikroskopischer Spalten analysieren und diese durch geeignete konstruktive Maßnahmen beseitigen.
• Makroskopische Spalten und Vertiefungen: Sichtbare Spalten können auftreten, wenn z. B. Durchsteckschrauben durch größer gebohrte Bohrungen führen. Vertiefungen entstehen, wenn z. B. Dichtungen gegenüber Oberflächen zurückversetzt werden wie z. B. bei einer Verschraubung. Auch bei diesen offensichtlich ungünstigen Stellen sind entsprechendes Problembewusstsein sowie sorgfältige Kontrolle erforderlich, um konstruktiv dagegen zu wirken.
• Ungünstige Strömungsbereiche: Ungünstige Auswirkungen auf das Strömungsverhalten haben z. B. scharfkantige Übergänge an Erweiterungen und Verengungen von Querschnitten, plötzliche Umlenkungen der Strömung, Strömungsschatten sowie Totbereiche. Diese Bereiche sind besonders kritisch, da die Strömung an diesen Stellen gegen Null geht. Dadurch können sich Ablagerungen anreichern, die ein bakterielles Wachstum fördern. Eine hygienegerechte Gestaltung setzt somit strömungsgünstige Gestaltungen voraus, um Ablagerungen zu vermeiden.
• Selbstentleeren/Abfließen: Die Innen- und Außenbereiche aller Anlagen müssen selbstentleerend oder entleerbar sein und leicht zu reinigen. Horizontale Flächen müssen vermieden werden, d.h., Flächen sollten stets zu einer Seite hin geneigt sein. Bei Außenflächen sollte dies so ausgeführt werden, dass jegliche Flüssigkeiten vom Produktbereich wegfließen.

Produktberührender Bereich

Die innen liegenden Teile einer Anlage, die so genannten „produktberührenden Oberflächen“, müssen totraumfrei und einfach zu reinigen sein. Es sollten sich am besten keine Einbauten in den Anlagenteilen befinden,
da diese nur nachteilige Auswirkungen auf die einfache Reinigbarkeit haben. Dies ist aber gerade im Feststoffbereich schwer zu realisieren.

Zum Beispiel kann bei der Abfüllung eines Wirkstoffs nach der Trocknung eine Zerkleinerung von Agglomeraten nötig sein, was den Einbau eines Brechers mit Siebung notwendig macht. Aus den Produkten werden repräsentative Proben mit einem Probennehmer gezogen. Anschließend wird das Produkt über ein Dosiersystem zum Teil hochgenau in Zwischengebinde oder Verkaufsgebinde abgefüllt. Dies alles bedeutet zum Teil einen erheblichen Aufwand an mechanischen Anlagenteilen, die auch viele Einbauten im Produktstrom haben.

Eine Reinigung durch ein CIP-System ist hier nicht immer möglich. In der Praxis trifft man häufig auf WIP-Prozesse (Washing in Place), bei denen nach einem automatisierten Vorwaschen die kritischen Anlagenteile anschließend zerlegt und manuell nachgereinigt werden. Die kritischen Parameter müssen vor und während der Reinigungsvalidierung betrachtet und in der Reinigungs-SOP dokumentiert werden.

Nicht produktberührender Bereich und Umgebung der Anlage

Sollen die Anlagen zwischenzeitlich geöffnet werden, spielt auch das Hygienedesign außerhalb der Produkt-Transfersysteme und Prozesse eine wesentliche Rolle. Vor allem in Reinräumen, in denen besondere
Anforderungen an die Reinigung der Anlagen und Oberflächen gestellt werden, müssen diese so wenig wie möglich an Anbauten, Kabeldurchführungen usw. aufweisen.

Aber auch das Anlagendesign im Umkreis der Entleerung oder Abfüllung ist wichtig, da diese in unmittelbarer Nähe zum Produkt ist, und es hier in erhöhtem Maß zu einer Produktkontamination kommen kann. Weiter muss betrachtet werden, ob es sich um eine Mono- oder Vielzweckanlage handelt. Bei Reinräumen ist die jeweilige Raumklasse (A, B, C oder D) zu beachten. Jeder Bereich für sich erfordert unterschiedliches Anlagendesign, das bereits im frühen Planungsstadium im Lastenheft definiert und dokumentiert werden muss.

Die nachfolgend genannten Aspekte sind wesentlich für eine hygienische Gestaltung des Außenbereichs:

• Außenflächen geschliffen auf eine geforderte Oberflächengüte;
• keine offenen Kabelführungen;
• Verkleidungen von Anbauteilen, wie z. B. Antriebe, sollten aus dem Produktionsbereich in den Technikbereich geführt werden. Dies vereinfacht auch die Wartung und Instandhaltung der Anlage.

Schwachstellen in der Planungsphase

Probleme in der Praxis sind oftmals auch auf Schwachstellen in der Planungsphase zurückzuführen. So wird bei der Anlagenplanung oftmals der Bereich Feststoffzufuhr und Feststoffentleerung erst betrachtet, nachdem die Raum- oder Gebäudeplanung abgeschlossen ist. Die Räume oder Gebäude befinden sich bereits im Bau, bevor die Zufuhr und die Entleerung der Feststoffe eingeplant werden. Betrachtet man den Bereich Wirkstoffproduktion, so werden meist in den oberen Etagen die Reaktoren und Kristallisatoren untergebracht, in den Zwischenetagen die Zentrifugen und im unteren Bereich die Trockner. Apparate-Einlauf und
Auslaufhöhen für den Feststoffeintrag müssen berücksichtigt werden, da die Einsatzstoffe zum Teil in großen Gebinden angeliefert werden. Diese Aspekte sind auch bei der Anlagenplanung in der Arzneimittelproduktion entsprechend zu berücksichtigen.

In den Fällen, in denen der Feststoffeintrag nicht berücksichtigt wurde, lassen sich die Feststoffe oftmals nicht mehr mittels Schwerkraft eintragen oder entleeren. Sie müssen dann über Transportsysteme (z. B. pneumatische Fördersysteme) den Anlagen zugeführt werden, um zum Beispiel den Feststoffeintrag in Reaktoren oder die Beschickung einer Tablettenpresse zu realisieren. Bei der Entleerung von Trocknern und Zentrifugen in der Wirkstoffproduktion sowie Mischern in der Arzneimittelproduktion muss dann bei fehlender Raumhöhe ebenfalls ein pneumatisches Fördersystem zum Entleeren eingesetzt werden.

Auch das Design von Feststoff-Transfersystemen wird während der Planung oftmals zu wenig beachtet. Offene Rohre, offene Kabelkanäle und ungünstiges Design der Anlagenoberflächen sind keine Seltenheit, so dass eine Reinigung der Anlage schwierig wird.

Ein weiterer Schwachpunkt ist das Raumdesign. Die meisten Wirkstoffe werden nach dem Trocknen in einem klassifizierten Raum abgefüllt, dessen Ausgestaltung jedoch oft ungenügend ist. Besonders das Wanddesign und die Raumgestaltung mit GMP-konformen Übergängen weisen oftmals Schwachpunkte auf.