EDQM-Inspektionen bei Wirkstoffherstellern – die häufigsten Mängel und ihre Trends

Über die Inspektionen von Wirkstoffherstellern im Europäischen Wirtschaftsraum (EWR) gibt es bisher nur wenige Trenddaten.

Das Europäisches Direktorat für die Qualität von Arzneimitteln (EDQM) hat der Transparenz halber im Mai 2019 einen Überblick über häufige Mängel und ihre Trends mit dem Titel "EDQM Inspections and Trends of Deficiencies Overview 2006 to 2018"[1] veröffentlicht. Die identifizierten Trends sind für diejenigen von Interesse, die an der Herstellung von Wirkstoffen beteiligt sind, sowie für alle anderen, die sich mit Arzneimitteln und Gesundheitswesen im Hinblick auf allgemeine GMP-Überwachung befassen. In diesem Artikel werden die Hauptpunkte herausgearbeitet.

Einführung

Ein API ist das Grundarzneimittel selbst mit den gewünschten medizinischen (pharmazeutischen) Eigenschaften. APIs können klassisch chemisch hergestellt werden oder aus pflanzlichen, tierischen oder mikrobiellen Quellen stammen. Die Definition der Weltgesundheitsorganisation (WHO) für einen API lautet: “Jeder Stoff oder jede Kombination von Stoffen, die in einem pharmazeutischen Fertigprodukt verwendet werden und dazu bestimmt sind, pharmakologische Aktivität zu entfalten oder anderweitig eine direkte Wirkung bei der Diagnose, Heilung, Linderung, Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten zu haben oder eine direkte Wirkung bei der Wiederherstellung, Korrektur oder Veränderung physiologischer Funktionen beim Menschen zu haben.”[2]

Einige Medikamente, wie z. B. Kombinationstherapien, haben mehrere Wirkstoffe, um verschiedene Symptome zu behandeln oder auf unterschiedliche Weise zu wirken. Vor einigen Jahren war es üblicher, dass die Wirkstoffe von den Pharmaunternehmen selbst in ihren Heimatländern hergestellt wurden. In den letzten Jahren haben sich viele Unternehmen dafür entschieden, die Fertigung an einem anderen Standort, oft in einem anderen Land, durchführen zu lassen. Die Motivation ist hier zumeist, die Kosten zu senken. Die Zunahme der Komplexität der Lieferkette stellt neue Herausforderungen an die Pharmahersteller, die Wirkstoffhersteller und die Regulierungsbehörden. Dies liegt nicht zuletzt daran, dass die Qualität der Wirkstoffe einen wesentlichen Einfluss auf die Wirksamkeit und Sicherheit von Medikamenten hat. Schlecht hergestellte oder verunreinigte APIs können ernste Problemen wie Krankheiten und sogar den Tod verursachen. Es wurden strenge regulatorische Richtlinien erstellt und gezieltere Inspektionen durchgeführt. Die allgemeine Anwendbarkeit von GMP für Wirkstoffhersteller ist in der ICH Q7-Richtlinie festgelegt.[3]

Kontext

Dieses Dokument bietet einen Überblick über die Ergebnisse von Inspektionen von Wirkstoffherstellern, die vom EDQM zwischen 2006 und 2018 durchgeführt wurden. Zu den unterstützenden Daten gehören der geografische Standort der Herstellungsstätte, ob es sich bei den Besuchen um Erst- oder Reinspektionen handelte, eine Zusammenfassung der Ergebnisse, die Verteilung der festgestellten Mängel auf die Kapitel des EU-GMP Leitfadens und Informationen über die Häufigkeit der gefundenen Mängel.

Wichtigste Trends bei API-Inspektionen

Geographie

Der erste interessante Trend ist die geographische Lage. Während viele Pharmaunternehmen in den USA und Großbritannien ansässig sind, sitzen die meisten Wirkstoffhersteller in Übersee. Die größten befinden sich in Asien, insbesondere in Indien und China. Dies spiegelt vielleicht wider, dass immer mehr Unternehmen zum Outsourcing übergehen, um die Kosten für teure Geräte, Mitarbeiter und Infrastruktur zu senken. Die wichtigsten API-Hersteller finden sich in den folgenden Ländern/Regionen (geordnet nach der Inspektionshäufigkeit):

1. Indien (~50% der Inspektionen),
2. China (~30% der Inspektionen),
3. andere asiatische Länder (~10% der Inspektionen),
4. Europäischer Wirtschaftsraum (~5% der Inspektionen),
5. Rest der Welt (USA, Afrika oder Mittlerer Osten) (~5% der Inspektionen).

Wie die Daten zeigen, dominieren Indien und China die globale Wirkstoffherstellung. Von diesen Inspektionen sind ca. 70 Reinspektionen und 30 Erstinspektionen. Bei der Interpretation dieser Zahlen ist Vorsicht geboten, da der höhere Anteil an nicht konformen Standorten das Ergebnis der Fähigkeit der EDQM sein könnte, Standorte mit höherem Risiko der Nichteinhaltung zu identifizieren und sich stärker auf sie zu konzentrieren.

Compliance-Auswertung

Die Daten deuten darauf hin, dass die Konformitätsraten für API-Hersteller von 99% (in einem guten Inspektionsjahr) bis hin zu 60% (in einem schlechten Inspektionsjahr) reichen. Die Jahre für die schlechtesten Compliance-Ergebnisse lagen zwischen 2009 und 2013, mit Anzeichen einer Verbesserung ab 2014. Insgesamt wird für den Zeitraum 2006 bis 2018 die Compliance-Rate vom EDQM mit 78% bewertet.

Die wichtigsten Mängel, die im Berichtszeitraum festgestellt wurden, sind die folgenden:

• Qualitätssystem (36%)
• Gebäude und Ausrüstung (26%)
• Materialwirtschaft oder Lagerung und Vertrieb (14%)
• Laborkontrollen (13%)
• Herstellung (7%)
• Einhaltung der Zulassungsunterlagen oder des Europäischen Arzneibuchs (4%)

Mit der Kategorisierung der Mängel hat das EDQM einen üblichen Qualitätssystem-Ansatz gewählt. Haben sich die Bereiche mit Mängeln im Laufe der Zeit geändert? Die qualitätsbezogenen Mängel (40% im Jahr 2018) und Mängel bei den Laborkontrollen (17% im Jahr 2018) haben zugenommen, während sich die Bereiche Lizenzen, Produktion und Materialien verbessert haben. Allerdings ist die Verteilung der Defizite über die Jahre hinweg insgesamt recht stabil. Es wird nicht im Detail dargelegt, warum qualitätsrelevante Mängel häufiger gefunden werden und warum z. B. Produktionsprobleme abgenommen haben. Dieser Trend weicht ab von den Auswertungen, die in Bezug auf andere GMP-Bereiche erstellt wurden, wie z. B. die sterile Fertigung, in der die Produktions- und Anlagenprobleme nach wie vor hoch sind (siehe GMP Review 2017;16(2))[4]

Die Analyse zeigt jedoch für den Zeitraum 2017-2018:

• qualitätsbezogene Sachverhalte führten zu 581 Beobachtungen,
• verglichen mit 291 für Räume und Einrichtungen,
• 228 für Laborkontrollen,
• 170 für Materialien,
• 114 für die Produktion und
• 19 für die Einhaltung des Dossiers.

Diese gefundenen Mängel wurden weitgehend als "sonstige" eingestuft (unter Verwendung des europäischen Standardansatzes für die Kategorisierung von GMP-Mängeln), mit 151 "schwerwiegenden" und nur 2 "kritischen" Beobachtungen. Das EDQM weißt zusätzlich darauf hin: "Die Kombination von schwerwiegenden Mängeln kann zu einem kritischen Risiko für die öffentliche Gesundheit (und damit zu einem nicht konformen Inspektionsergebnis auch ohne einzelne kritische Mängel) führen".

Hauptmängel

Bei den Mängeln zum Qualitätssystem ist insbesondere die Nichteinhaltung von Vorschriften zu nennen. Einer der häufigsten Problembereiche ist die unzureichende Überwachung der GMP-Aktivitäten durch die Qualitätseinheit. Dazu gehört, wie im Bericht angegeben, Folgendes:

• fehlende wirksame Kontrolle der Dokumentation (sowohl auf Papier als auch in elektronischer Form)
• unzureichender Überblick über die Produktions- und Labortätigkeiten
• unzureichende Meldung und Untersuchung von Qualitätsereignissen (d. h. Reklamationen, Abweichungen, Ergebnisse außerhalb der Spezifikation (OOS) und Änderungskontrollen)
• unzureichender Umgang mit Dokumenten, wie das Umschreiben von Dokumenten, das nicht zeitnahe Aufzeichnen von Vorgängen und die Nichtverfügbarkeit von Aufzeichnungen

Im Zusammenhang mit dem Qualitätssystem wird auch die inkonsistente oder unzureichende Anwendung von Grundsätzen des Qualitäts-Risikomanagements hervorgehoben, insbesondere in Bezug auf Produktionsaktivitäten, Abweichungen und Änderungskontrolle. In mehreren Change Control-Fällen wurde festgestellt, dass das Problem auf fehlender fest etablierter Praxis oder mangelner Berichterstattung fußt. Ein Problem war, dass die Auswirkungen von Änderungen nicht angemessen bewertet wurden.

Ebenso fehlt beim Abweichungsmanagement oft eine fest etablierte Praxis:

• Abweichungen werden nicht ausreichend aufgezeigt,
• das Abweichungsverfahren dauert zu lange,
• Abweichungen werden nicht eingehend untersucht (z. B. keine Ermittlung der Fehlerursachen),
• geeignete Korrektur- und Vorbeugemaßnahmen werden nicht festgelegt oder
• eine Häufung kleiner Abweichungen wird nicht als schwerwiegender Mangel behandelt (oder zumindest nicht global betrachtet).

Ein weiteres Problem ist, dass Product Quality Reviews entweder nicht durchgeführt werden oder unvollständig sind (da nicht alle Chargen berücksichtigt werden) oder von den Unternehmen nicht als Qualitätsinstrument eingesetzt werden (z. B. Trends werden nicht identifiziert und nicht weiterverfolgt).

Folgende Mängel zum Qualitätssystem tauchen ebenfalls auf:

• Unzureichende Personalschulung, einschließlich unzureichender GMP-Schulung innerhalb der Wirkstoffbetriebe, fehlende Überprüfung der Wirksamkeit der Schulung oder ungeeignete Schulungen
• Die Validierung wird auch als Problem bei einigen API-Herstellern erwähnt, wie z. B. Prozesse, die für rückgewonnene Lösungsmittel, Blending oder Mikronisierung verwendet werden und nicht validiert werden. Ein sekundäres Validierungsproblem ist die Reinigungsvalidierung, insbesondere wenn es an wissenschaftlichem Verständnis mangelt.

Bei der Materialwirtschaft ist der wichtigste Mangel die unzureichende Auswahl und das unzureichende Management von Lieferanten wichtiger Ausgangsstoffe oder Zwischenprodukte. Der zweithäufigste Bereich mit Mängeln ist fehlende Rückverfolgbarkeit aufgrund einer unzureichenden Kennzeichnung von Behältnissen und der dritte ist unsachgemäße Lagerbedingungen.

Bei Produktionsräumen geht es in erster Linie um das Eindringen von Verunreinigungen oder Kreuzkontaminationen zwischen den Chargen, was sowohl mangelhafte Gebäude- als auch mangelhaftes Prozessgdesign widerspiegelt. Es besteht ein Zusammenhang mit der Reinigungsvalidierung. Kritisch zu betrachten sind auch Reinigungspläne und Wartungspläne, insbesondere wenn die Regulierungsbehörden Risiken einer Kontamination oder Kreuzkontamination festgestellt haben.

Bei den Mängeln in der Herstellung wird das Mischen von Chargen genannt, insbesondere wenn dies ohne vorherige geeignete Tests und ohne Kontrolle der Lösungsmittelrückgewinnung geschieht.

Für das Laborsystem stehen betrügerische Praktiken im Vordergrung wie “Vortestung” oder "Testing into Compliance". Ebenfalls werden die Löschung von OOS-Ergebnissen und eine allgemeine Unzuverlässigkeit der analytischen oder mikrobiologischen Ergebnisse genannt. Auch gibt es Probleme mit chemischen Referenznormen, mit der Nichteinhaltung der Monographien des Europäischen Arzneibuchs und mit der unzureichenden Festlegung von sekundären oder internen Standards. Weitere Mängelbereiche sind die unzureichende Qualifizierung und Wartung der Geräte.

Datenintegrität

Ein weiterer Bereich, der die verschiedenen Qualitätsauditsysteme umfasst, ist die Datenintegrität. Das EDQM schlussfolgert, dass die Mehrheit der Verstöße gegen die Datenintegrität in der Dokumentationspraxis und bei Laborkontrollen auftritt. Andere Probleme wurden tendenziell im Zusammenhang mit der Prozess- und Anlagenvalidierung sowie der Kontrolle von computergestützten Systemen beobachtet.

Die häufigsten Probleme bei der Datenintegrität sind unzureichende Kontrollen zur Verhinderung von Datenmanipulationen und fehlende oder unzureichende Überprüfung des Audit-Trails. Darüber hinaus haben die Inspektoren auch festgestellt, dass eine Verwaltung der Zugriffsebenen fehlt, was das Risiko einer unzureichenden Rückverfolgbarkeit mit sich bringen kann, sowie einen Mangel an ausreichenden Kontrollen, um die Manipulation von Daten zu verhindern.

Neben computergestützten Systemen gibt es weitere kritische Aspekte im Zusammenhang mit der Datenintegrität:

• Gefälschte Dokumente
  • Umschreibung zur Verdeckung von OOS oder Abweichungen
  • Falsche oder nicht genehmigte Verfahren
• Gefälschte Grundrisse/Räumlichkeiten
  • Nicht akzeptable Teile der Betriebsstätte verstecken oder Türen abdecken
• Gefälschte Rohdaten
  • Darstellung akzeptabler Ergebnisse anstelle der tatsächlichen (alle außerhalb der Grenzen)
  • Verwendung von "inoffiziellen" Laborgeräten zur Auswahl geeigneter Chargen für die "offizielle" Prüfung
  • Löschen von OOS-Ergebnissen und Ersetzen durch "korrekte" Ergebnisse

Es ist auffällig, dass 44% der zwischen 2015 und 2018 beobachteten kritischen und 25% der schwerwiegenden Mängel mit Datenintegritätsproblemen zusammenhängen, was darauf hindeutet, wie der Pharmasektor insgesamt weiterhin mit dem Thema Data Governance zu kämpfen hatte.

Auch Pharmaunternehmen, die APIs kaufen, sind nicht immun gegen Kritik und Inspektionsmängel. Einige häufige Mängel sind die folgenden:

• unvollständige Aufzeichnungen über APIs
• unvollständige Weitergabe der Qualitäts- oder regulatorischen Informationen vom API-Hersteller an den Kunden
• fehlende Kontrolle von Umverpackungs-, Umetikettierungs- und Lagerungsvorgängen, um Verwechslungen und Verfälschungen zu vermeiden
• Fehlen einer Qualitätseinheit, die für die Überprüfung und Genehmigung der aktuellen GMP-Dokumente und -Verfahren sowie für die Sicherstellung der Produktqualität zuständig ist
• Fehlkennzeichnungen von Behältnissen

Diese Punkte deuten darauf hin, dass einige Unternehmen nicht vollständig verstehen, was von ihnen in Bezug auf API-GMP erwartet wird, oder dass sie nicht über geeignete Systeme verfügen, um die Anforderungen vollständig zu erfüllen.

Zusammenfassung

Die Liste der wichtigsten Mängelpunkte aus Inspektionen von API-Herstellern zeigt einige der Herausforderungen auf, denen sich die API-Hersteller gegenübersehen. Auch gibt sie Hinweise auf derzeitige Schwerpunkte der europäischen Überwachungsbehörden. Einige dieser Trends zeigen Ähnlichkeiten mit den allgemeinen GMP-Herausforderungen, wie z. B. der Fokus auf die Datenintegrität.

In seinem Review skizziert das EDQM die wichtigsten Verstöße mit Blick auf die API-Herstellung. Am häufigsten sind Mängel im Qualitssystem. Dies setzt ein klares Signal an die API-Hersteller über ihre noch zu bearbeitenden Baustellen und informiert die Arzneimittelhersteller über die wichtigsten Aspekte bei der Auswahl von API-Lieferanten und über mögliche Themen für unternehmensübergreifende Audits.

Literatur

1. European Directorate for the Quality of Medicines Certification of Substances Department. EDQM Inspection Programme. EDQM Inspections and Trends of Deficiencies. Overview 2006 to 2018.  PA/PH/CEP (18) 56. Straßburg, Frankreich: EDQM; 2019. Verfügbar unter: https://www.edqm.eu/sites/default/files/cep_edqm_inspections_and_trends_of_deficiencies_2006_2018_pa_ph_cep_18_56.pdf
2. World Health Organization. Definition of Active Pharmaceutical Ingredient. Working document QAS/11.426/Rev.1. Geneva, Switzerland: WHO; 2011. Verfügbar unter: https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/DefinitionAPI-QAS11-426Rev1-08082011.pdf
3. International Council for Harmonisation. ICH Topic Q7 Good Manufacturing Practice for Active Pharmaceutical Ingredients. CPMP/ICH/4106/00. Geneva, Switzerland: ICH; 2000.Verfügbar unter: https://www.ema.europa.eu/en/documents/scientific-guideline/ich-q-7-good-manufacturing-practice-active-pharmaceutical-ingredients-step-5_en.pdf
4. Sandle T. MHRA annual deficiency review highlights sterility assurance issues. GMP Review 2017;16(2):4-7.

Autor:

Dr. Tim Sandle (tim_sandle@bpl.co.uk) ist Leiter der Mikrobiologie im UK Bio Products Laboratory. Darüber hinaus ist Tim Sandle Gastdozent an der School of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences der University of Manchester. Er ist Mitglied in mehreren nationalen und internationalen Ausschüssen für pharmazeutische Mikrobiologie und Reinraumkontaminationskontrolle.