In 19 Schritten zum validierten Prozess

Lesen Sie das Aide-Mémoire – es lohnt sich!

Das Aide-Mémoire beschränkt sich nicht darauf, allseits bekannte Fakten zur Prozessvalidierung zu wiederholen. Nein, es erweist sich als durchaus weitsichtiger:

• Die Entwicklung als Grundlage für einen validierbaren Prozess wird zu Beginn ausführlich erläutert und alle wichtigen Schlüsselbegriffe erklärt.
• Der Einsatz von Quality by Design (QbD) als Grundlage für die Prozesssteuerung wird am Ende des Dokumentes beschrieben. Damit stellt die ZLG ein zukunftsorientiertes Konzept vor, das wichtige Impulse für ein vertieftes Prozessverständnis liefert. In der Inspektionspraxis spielt QbD bisher noch keine große Rolle.

Und was liegt dazwischen? Der Leser findet einen gut strukturierten Wegweiser für die Planung und Durchführung der Prozessvalidierung. Hier beschreibt die Behörde, welche Erwartungen sie an die Inspektion der Prozessvalidierung stellt. Die Inhalte aller wichtigen Validierungsdokumente werden detailliert aufgelistet und alle wichtigen Voraussetzungen für die Durchführung erläutert. Die ZLG gibt konkrete Antworten auf häufig gestellte Fragen, wie zum Beispiel zur Anzahl der Validierungschargen, zur Freigabe, zu Challenge-Tests.

Zwei wichtige Themen werden besonders ausführlich behandelt:

• der Einsatz von Qualitätsrisikomanagement (QRM)
• die Gestaltung der fortgesetzten Prozessverifikation (OPV)

Das Aide-Mémoire konzentriert sich nicht nur auf das Kernthema Prozessvalidierung. Es beantwortet auch wichtige Fragen rund um die Prozessentwicklung, denn hier werden bereits die Weichen für einen validierbaren Prozess gestellt.

Die ZLG begnügt sich auch nicht mit der Status-Quo-Darstellung der Prozessvalidierung. Sie beschreibt darüber hinaus neue Konzepte, mit denen das Wissen um die Prozesse vertieft werden kann. Ein solides Prozessverständnis ist Voraussetzung für den Einsatz moderner Herstellungstechnologien.

Managen Sie Ihr Qualitätsrisiko – treffen Sie bessere Entscheidungen!

Keine Validierung ohne Risikomanagement! Mit einem guten Management beherrschen Sie die Qualitätsrisiken. Der AiM unterstützt diesen Standard – er muss gelebt werden. Das Qualitätsrisikomanagement (QRM) ist der Schlüssel zur Prozessvalidierung:

• QRM ist Bindeglied zwischen Entwicklung und Erstvalidierung:
  Erstellen Sie den Validierungsplan auf Basis der Qualitätsrisiken!
• QRM ist Bindeglied zwischen Erstvalidierung und fortgesetzter Prozessverifikation (OPV):
  Erstellen Sie den Monitoringplan auf Basis der kritischen Qualitätsparameter und –risiken!

Das Aide-Mémoire erläutert wichtige Prinzipien beim Einsatz von QRM und gibt Antworten auf folgende Fragen:

• Wie wird QRM bei der Prozessvalidierung angewendet?
• Worauf wird bei einer Inspektion besonders geachtet?

In erster Linie dient QRM dem Schutz des Patienten. Was bedeutet dies für die Inspektion? Die Behörde fragt nach den kritischen Qualitätsattributen des Arzneimittels. Sie müssen nachträglich im Rahmen einer Risikobeurteilung ermittelt werden, wenn sie nicht in der Zulassung stehen. Auch Prozessparameter und Materialeigenschaften müssen genau unter die Lupe genommen werden. Ihr Einfluss auf die kritischen Qualitätsattribute muss bekannt sein.

QRM erfordert Sachverstand und Erfahrung. Die Behörde erwartet eine kompetente Zusammensetzung des QRM-Teams und verlässliche Informationen. Mut zur Lücke? Identifizieren Sie fehlende Informationen und unklare Datenqualität – besser frühzeitig als zu spät. Berücksichtigen Sie diese in der Risikoanalyse und -beurteilung.

QRM muss systematisch angewendet werden! Definieren Sie gleich zu Beginn den Zweck jeder Risikobeurteilung. Der Ablauf des QRM-Prozesses sollte dem 3-Phasen-Modell folgen:

• Risikoidentifizierung: Wo sind mögliche Schwachstellen im Prozess? Erfassen Sie auf dieser ersten Stufe alle kritischen Qualitätsattribute (cQAs), Prozessparameter (CPPs) und Materialeigenschaften (cMAs)!
• Risikoanalyse: Wie hoch sind die identifizierten Risiken? Identifizieren Sie im zweiten Schritt die Höhe der Risiken! Sie erreichen dies durch eine einfache Kategorisierung (z. B. kritisch/unkritisch) oder besser durch eine Quantifizierung (z. B. Risikoprioritätszahlen).
• Risikobewertung: Ist eine Validierung erforderlich? Legen Sie auf der letzten Stufe die Inhalte für den Validierungsplan fest.

Die Risikobeurteilung stellt sicher, dass die Validierung sich auf reale Prozessrisiken konzentriert. Sie reduzieren damit häufig den Aufwand für Untersuchungen – und sparen auf diese Weise Zeit und Geld.

Der Aufwand richtet sich nach dem Risiko. Hier macht die ZLG eine klare Unterscheidung:

• Einfache, therapeutisch unkritische Präparate:
  bei der Risikoidentifizierung sind informelle Methoden ausreichend, bei der Risikoanalyse genügt eine qualitative Kategorisierung.
• Kritische Produkte und für neuartige und/oder komplexe Herstellungsprozesse:
  hier erwartet die Behörde formale Methoden und eine Quantifizierung des Risikos. Dies gilt auch für die sogenannten „Blockbuster“ - Präparate, die in großen Mengen hergestellt und für Langzeittherapien eingesetzt werden.

QRM ist Bestandteil des QM-Systems. Die Behörde erwartet, dass bei der Anwendung von QRM für die Prozessvalidierung alle grundlegenden GMP-Anforderungen erfüllt werden: Dokumentation, Änderungs- und Abweichungsmanagement, Rückverfolgbarkeit und Datenintegrität. Die Qualitätssicherung beaufsichtigt die Anwendung von QRM zur Prozessvalidierung und gewährleistet, dass das QM-System erfüllt wird.

Das 1x1 der Prozessvalidierung

Bei der initialen Prozessvalidierung gibt es keine Überraschungen:

Die Prozessvalidierung beginnt mit der Entwicklung des Arzneimittels und folgt einem Lebenszyklus. Die periodische Revalidierung wird abgelöst durch die fortgesetzte Prozessverifikation (Ongoing Process verfication, OPV). Statistische Werkzeuge zur Datenerhebung und –auswertung gewinnen dadurch an Bedeutung.

Bei der Wahl des Validierungsansatzes wird der technologische Fortschritt berücksichtigt: neben der bereits bekannten „traditionellen“ Prozessvalidierung wird die „kontinuierliche Prozessverifikation“ akzeptiert. Diese basiert auf dem QbD-Ansatz in der Entwicklung. Auch ein „Hybrid-Ansatz“ als Mischform der beiden Validierungsformen ist zulässig.

• Traditionelle Prozessvalidierung: Es ist es auch zukünftig möglich, mit drei aufeinanderfolgenden Chargen eine initiale Validierung durchzuführen. Allerdings müssen gegebenenfalls im Anschluss daran, während der OPV, Prüfungen an weiteren Chargen durchgeführt werden. Unterm Strich wird erwartet, dass genügend Daten vorliegen, um das normale Ausmaß an Variationen und Trends festzustellen. Die traditionelle Validierung soll bestätigen, dass die kommerzielle Herstellung reproduzierbar verläuft.
• Kontinuierliche Prozessverifikation (CPV): Die Prozessleistung wird während der Herstellung in Echtzeit überwacht und - sofern erforderlich – durch Eingriffe in den Prozess gesteuert. Voraussetzung dafür ist der Einsatz Prozessanalytischer Technologien (PAT) und multivariater statistischer Prozesslenkung (mSPC). Die gewählten Prüfparameter und die Anzahl der Chargen müssen so gewählt werden, dass Schwankungen der Prozessleistung sicher erkannt werden.

Die Prozessvalidierung wird bei der Zulassung und in GMP-Inspektionen geprüft. Vor einer GMP-Inspektion wird abgegrenzt, was während der Zulassung geprüft wurde, und was in den Zuständigkeitsbereich der Inspektion fällt. Generell sind dies alle Aktivitäten, die nach Erteilung der Zulassung durchgeführt werden. Dies ist beispielsweise die Umsetzung eines „Process Validation Schemes“ und in jedem Fall die fortgesetzte Prozessverifikation. In der Praxis ist es oft schwierig, eine eindeutige Abgrenzung zwischen Zulassungsprüfung und GMP-Inspektion zu treffen. Die ZLG empfiehlt daher, bei der Inspektion einen Sachverständigen der Zulassungsbehörde hinzuzuziehen. Dies gilt vor allem, wenn eine kontinuierliche Prozessverifikation durchgeführt wird.

Konkret, präzise und übersichtlich werden im Aide-Mémoire 14 grundlegende GMP-Anforderungen an die Prozessvalidierung beschrieben und ihre Umsetzung im Detail erläutert. Hier finden Sie Angaben zu den erforderlichen Inhalten aller Dokumente für die Prozessvalidierung. Diese reichen von der Verfahrensanweisung über den Masterplan bis hin zum Validierungsplan und -bericht. Die Planung und Umsetzung der initialen Prozessvalidierung wird ausführlich beschrieben:

• Anzahl und Größe der Validierungschargen
• Voraussetzungen für Bracketing-Ansätze
• Simulation von Routinebedingungen und „Challenge-Tests“
• Art und Umfang zusätzlicher Prüfungen
• Erstellung des Probenahmeplans
• Festlegung von Akzeptanzkriterien
• Freigabe des Prozesses
• Freigabe der Validierungschargen

Bestimmen Sie Ihren Standort anhand dieser Vorgaben und bereiten Sie sich optimal auf die nächste Inspektion vor!

Erstvalidierung und was dann?

Die traditionelle Prozessvalidierung ist für viele ein vertrautes Terrain. Die „fortgesetzte Prozessverifikation“ ist hingegen meist Neuland. Wie soll dieses Konzept gestaltet werden? Welche Daten sind zu erheben und wie oft sollen diese ausgewertet werden?

Wer die Hoffnung hegt, im Aide-Mémoire konkrete Antworten auf diese Fragen zu erhalten, wird enttäuscht. Das Zauberwort heißt „risikobasiert“ – die individuelle Umsetzung bleibt dem Anwender überlassen.

Dennoch: Die Ziele der fortgesetzten Prozessverifikation werden definiert und die ZLG beschreibt ausführlich ihre Erwartungen:

Die OPV soll sicherstellen, dass sich der Herstellungsprozess jederzeit im „Zustand der Beherrschung“ (state of control) befindet. Mit anderen Worten: Kontrollen und Eingriffe während der Routineherstellung müssen gewährleisten, dass kritische Parameter in einem festgelegten Rahmen bleiben. Als kritische Parameter gelten Produkteigenschaften (cQAs), Prozessparameter (cPPs) und Materialeigenschaften von Ausgangs- und Zwischenprodukten (cMAs).

Um dies zu prüfen, müssen Sie ein Monitoringprogramm etablieren. Dieses soll risikobasiert erstellt werden und Erkenntnisse aus der Entwicklung, Erstvalidierung und Routineproduktion berücksichtigen. Durch die Risikobeurteilung identifizieren Sie diejenigen Parameter, die einen nachteiligen Einfluss auf Prozessleistung und Produktqualität haben. Diese Parameter müssen Sie im Routinebetrieb überwachen. Neben Daten, die routinemäßig erhoben werden, können auch zusätzliche Kontrollen erforderlich sein. Durch das Monitoringprogramm sollen auch allmähliche Verschlechterungen der Prozessfähigkeit erkannt werden (Trendanalyse). Außerdem sollen besondere Streuungsursachen identifiziert werden. Da diese erst im Laufe der Zeit auftreten, werden sie in der Regel bei der Erstvalidierung nicht erkannt.

Ebenso wie beim Risikomanagement gilt auch hier die Devise, den formalen Aufwand auf das potentielle Risiko abzustimmen. Der Einsatz statistischer Methoden und Kennzahlen ist zwingend, wenn Sie verlässliche Aussagen benötigen.

Über die Ergebnisse der fortgesetzten Prozessverifikation sollen regelmäßige Berichte erstellt werden. Anhand der Monitoringdaten entscheiden Sie, ob Verbesserungen des Prozessdesigns erforderlich sind und/oder ob der Monitoringplan angepasst werden muss. Diese Berichte können Sie auch zur Beurteilung des Validierungsstatus in der Produktqualitätsüberprüfung (PQR) verwenden.