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PDE-Gutachten
Seit 1. Juni 2016 müssen für alle Human- und Tierarzneimittel, die in Mehrzweckanlagen hergestellt werden PDE-Werte für enthaltene Wirkstoffe ermittelt werden.

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Wir liefern zur Zeit PDE-Gutachten für über 1500 Wirkstoffe!

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...gemäß EMA-Richtlinie
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GMP Aktuell

02.05.2018

Endlich: Q&A-Papier der EMA zur PDE-Leitlinie ist überarbeitet

Am 30. April 2018 hat die EMA das überarbeitete Frage-und-Antwort-Papier zur Implementierung der PDE (Permitted Daily Exposure)-Leitlinie veröffentlicht. Die sogenannte PDE-Leitlinie (Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilitie) ist bereits seit dem 1. Juni 2015 in Kraft. Sie enthält Anforderungen an die Bestimmung von gesundheitsbasierten Grenzwerten für die Herstellung von Arzneimitteln in Mehrzweckanlagen zur Verhinderung von Kreuzkontaminationen.

Im Januar 2017 hatte die EMA einen ersten Entwurf des Papiers zur öffentlichen Konsultation veröffentlicht (wir berichteten). Diesem Entwurf folgte ein großer Aufschrei aus der Industrie und auch von Überwachungsbehörden. Denn er machte eine Rolle rückwärts!

 

Die Forderung nach PDE-Gutachten für Arzneimittel in Mehrzweckanlagen war etabliert worden, da die traditionellen Kriterien wie 1/1000 der therapeutischen Dosis oder 10 ppm des Wirkstoffs zu unwissenschaftlich waren. Aber mit dem Entwurf sollten vollständige PDE-Gutachten nur für Hochrisikoprodukte (PDE < 10 µg/Tag) notwendig sein. Für Wirkstoffe mit lang etabliertem klinischen Sicherheitsprofil, konnte der gesundheitsbasierte Grenzwert sich auch weiterhin von 1/1000 der minimalen therapeutischen Dosis ableiten.

Im Juni 2017 führte die EMA einen Workshop gemeinsam mit europäischen GMP-Inspektoren und Vertretern der Pharmaverbände durch. Dort wurden die Vorbehalte der Industrie gegen eine Einteilung der Produkte in unterschiedliche Risikogruppen und die Wiedereinführung der als obsolet angesehenen traditionellen Kriterien deutlich. Eine Überarbeitung des Frage-und-Antwort-Papiers wurde beschlossen.

Was steht nun in der neuen Version?

  1. Gesundheitsbasierte Grenzwerte (PDE-Werte) müssen für alle Arzneimittel in Mehrzweckanlagen bestimmt werden. Während des Produktlebenszyklus ist eine regelmäßige Überprüfung der Bewertung notwendig, da neue toxikologische und pharmakologische Daten hinzukommen.
  2. Als Modell zur groben Einschätzung des Risikos bestimmter PDE-Werte wird ein Diagramm der ISPE gezeigt. Demnach haben Substanzen mit einem PDE-Wert < 10 µg/Tag das höchste Risiko und Substanzen mit einem PDE-Wert > 10.000 µg/Tag das geringste Risiko.
  3. Die Hersteller sollen die PDE-Werte in einem Qualitätsrisikomanagement (QRM)-Prozess nutzen zur Festlegung, welche technischen Maßnahmen und Kontrollen zur Verhinderung von Kreuzkontamination notwendig sind.
  4. Der Experte, der PDE-Gutachten erstellt, muss über pharmakologisch/toxikologische Expertise und auch über Erfahrungen in der Erstellung von PDE- oder OEL (Occupational Exposure Levels)-Gutachten verfügen.
    Bei externer Vergabe der Bewertung greifen die Anforderungen aus Kapitel 7 „Ausgelagerte Tätigkeiten“ des EU-GMP-Leitfadens.
  5. Welche Verantwortlichkeiten haben Auftraggeber und Lohnhersteller? Der Auftraggeber sollte dem Lohnhersteller ein vollständiges PDE-Gutachten zur Verfügung stellen oder ausreichende Daten, die es dem Lohnhersteller erlauben, ein Gutachten zu erstellen (bzw. erstellen zu lassen). Bei einer GMP-Inspektion muss in jedem Fall das Gutachten, inklusive Quellen vorgelegt werden können.
  6. Die Grenzwerte für die Reinigungsvalidierung sollten nicht den berechneten PDE-Werten entsprechen. Die PDE-Werte sollen zur Begründung/Ableitung dieser Grenzwerte genutzt werden. Für bereits existierende Produkte können die früher verwendeten Werte als Warngrenzen verwendet werden. Es muss allerdings sichergestellt sein, dass der PDE-Wert nicht überschritten wird.
  7. Analytische Tests werden bei jedem Produktwechsel erwartet, es sei denn ein robuster, dokumentierter QRM-Prozess rechtfertigt eine andere Vorgehensweise.
  8. Visuelle Inspektion: Die Hersteller müssen den Grenzwert bestimmen, bis zu dem ein Produktrückstand noch visuell erkannt werden kann. Alle produktberührenden Flächen und alle nicht produktberührenden Flächen, die Produktreste tragen können, sollten visuell überprüft werden.
  9. Eine Trennung von Produkten in der Mehrzweckanlage allein nach therapeutischen Klassen ist nicht ausreichend. Jedes einzelne Produkt muss betrachtet werden und eine Kontamination muss durch geeignete technische und organisatorische Maßnahmen verhindert werden.
  10. Die LD50 ist kein geeigneter Startpunkt für die Berechnung des PDE-Werts.
  11. Ektoparasitika können nur in Mehrzweckanlagen hergestellt oder primärverpackt werden, wenn ein PDE-Wert bestimmt und eingehalten werden kann.
  12. Veterinärarzneimittel: PDE-Werte werden grundsätzlich mit Humandaten bestimmt. Eine bekannte Empfindlichkeit einer bestimmten Tierspezies gegenüber einem Wirkstoff sollte bei der PDE-Berechnung berücksichtigt werden.
  13. Während der verschiedenen Entwicklungsphasen eines Prüfpräparats sollte eine regelmäßige Überprüfung und Neuberechnung des PDE-Werts erfolgen, die alle neuen Daten berücksichtigt.
Quelle:

EMA – What’s New?








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