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GMP Aktuell

28.03.2017

FDA und EMA: Datenintegrität ist und bleibt ein Hot Topic

Die US FDA hat dieses Jahr bereits die stattliche Anzahl von 73 Warning Letters verschickt. Ein Thema, das dabei immer wieder auftaucht, ist mangelnde Datenintegrität, Tendenz steigend. Auffällig viele dieser Verstöße konzentrieren sich auf Pharmahersteller in China und Indien. Dieses Mal im Visier sind die folgenden zwei Hersteller:

  • USV Private Limited in Daman, Indien
  • Jinan Jinda Pharmaceutical Chemistry Co. in Zhangqiu City, China.
 

FDA Warning Letter an die USV Private Limited in Daman, Indien
Die Abmahnung an USV vom 10. März 2017 bezieht sich auf festgestellte Mängel in der Sterilitätsprüfung der Produkte und vor allem auf Verstöße im Bereich der Datenintegrität. USV stellt am Standort Daman fest-flüssig Formulierungen, ophthalmische Arzneimittel und Injektionspräparate her. Bereits 2014 wurde USV wegen mangelnder Datenintegrität verwarnt, damals war der Standort Mumbai betroffen.

Der Umstand, dass nun bei USV wiederholt die gleichen Probleme an verschiedenen Standorten auftreten, erweckt bei der FDA den Eindruck, dass sich der Hersteller nicht angemessen und an allen Sites mit den Untersuchungsergebnissen der FDA auseinandergesetzt hat.

These repeated problems at multiple sites demonstrate that your company's oversight and control over the manufacture of drugs is inadequate," schreibt die FDA. Dieses Mal wurden alleine 25 Fälle von gelöschten Testergebnissen in Audit Trails bei der Sterilprüfung nachgewiesen. Das System war so konfiguriert, dass Mitarbeiter Dateien löschen konnten. Ein Kontrollsystem war nicht etabliert.

Auch die Verfehlungen bezüglich der Arbeitsprozesse in der Steriltestung sind gravierend. Es existieren, so die FDA, keine GMP-konformen Laborkontrollen, Probenpläne und Prüfverfahren. Während der Inspektion wurde z. B. festgestellt, dass die Petrischalen mit dem Kontrollmedium kein Wachstum aufwiesen. Wenn eine positive Kontrollplatte kein Wachstum zeigt, können aber auch die Testergebnisse nicht als gültig angesehen werden. Und dies ist nur ein Punkt der Mängelliste im Bereich Laborkontrollen.

FDA Warning Letter an Jinan Jinda Pharmaceutical Chemistry Co. in Zhangqiu City, China
Bereits im Februar 2017 wurde Jinan Jinda, ein Wirkstoffhersteller in Zhangqui City, China verwarnt. Vorausgegangen war dem Warning Letter eine dreitägige Inspektion. Auch diese Firma war bereits im Visier der FDA, und zwar im November 2015, als sie mit einem Importstopp belegt wurde. Weder die FDA noch der Wirkstoffhersteller selbst hatten eine Erklärung abgegeben, warum ein Importstopp in die USA verhängt wurde. Aber auch hier stand der Vorwurf der Datenfälschung im Raum. Im Warning Letter vom Februar, wurden signifikante cGMP-Abweichungen festgehalten. Weder die Methoden, Gebäude noch die Kontrollen für Herstellung, Verarbeitung, Verpackung oder Lagerung zeigten sich GMP-konform. Die Qualitätseinheit zeigte sich nicht in der Lage, die Qualität und Reinheit der Wirkstoffe nachzuweisen. Zahlreiche "Out of specification" (OOS)-Ergebnisse für Verunreinigungen wurden einfach nicht beachtet. Anhand des Audit Trails konnte für HPLC-Tests auf Verunreinigungen eine Löschung von Testergebnissen nachgewiesen werden. Die jeweils ersten 5 von 7 Tests wurden gelöscht und die 6. und 7. Testung umbenannt und dann als „der Spezifikation entsprechend“ erklärt. Die Qualitätsabteilung konnte diese Datenmanipulation wohl nicht identifizieren. Außerdem fehlte auch hier ein Sicherheitssystem, das all diese Datenmanipulationen verhindern hätte können. Analytiker haben gezielt Audit Trails manipuliert, so wurden z. B. vom 15.11.2015-24.4.2016 die Audit Trails eines Gaschromatographen gelöscht und vom 6.11.-13.11.2015 sämtliche Audit Trails. Und diese Liste ließe sich noch beliebig fortsetzen


EMA empfiehlt Generika-Verbot wegen unzuverlässiger Studiendaten

Am 23. März hat die EMA (European Medicines Agency) eine Liste mit den mehr als 300 Generika veröffentlicht, die im letzten Jahr von Chennai, bzw. deren indischem Partner Micro Therapeutic Research Labs geprüft wurden. Die durchgeführten Bioäquivalenz-Studien waren als unzuverlässig und inakzeptable für eine Marktzulassung eingestuft worden. Betroffen von diesem Generika-Verbot ist, gemäß dieser Liste, fast jeder EU-Staat von Deutschland über Österreich, Großbritannien, Frankreich, Holland bis hin zu Dänemark.

Festgestellt wurden die Verstöße während Inspektionen der österreichischen und niederländischen Behörden im Februar 2016. Auch hier handelte es sich um missinterpretierte Studiendaten, Dokumentationsmängel und Mängel in der Datenverwaltung. Eine Überprüfung seitens der EMA (durchgeführt vom Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) ergab daraufhin, dass alle Studien, die von Juni 2012 - Juni 2016 durchgeführt wurden, als unzuverlässig einzustufen sind.

Die Europäische Kommission wird nun entscheiden, ob aufgrund der Emfpehlung des CHMPs eine für Europa gesetzlich bindende Entscheidung zu treffen ist. Nationale Behörden könnten eine Suspension aus Patienteninteresse zeitweise aufschieben. Veröffentlicht wurde im Gegenzug auch eine Liste aller Arzneimittel, die, obwohl von Micro Therapeutic Research Labs getestet, auf dem europäischen Markt verbleiben können. Für diese Generika wurden bereits neue Testergebnisse vorgelegt.

Quelle:

FDA: Warning Letters

EMA: Press Release

 

 

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