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PDE-Gutachten
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GMP Aktuell

17.01.2017

Q&A-Entwurf der EMA zu PDE-Werten

Gleich zu Beginn des neuen Jahres, hat die EMA ein Q&A-Dokument zur öffentlichen Konsultation vorgelegt. Es enthält vierzehn Fragen und Antworten zur risikobasierten Prävention von Kreuzkontaminationen und der Festlegung von PDE-Werten (Permitted Daily Exposure) zur gesundheitsbasierten Risikoidentifizierung. Dieses Q&A-Dokument bezieht sich auf die “Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities”, die im November 2014 veröffentlicht wurde und seit dem 1. Juni 2015 in Kraft ist.

 

Das Q&A-Dokument liefert detaillierte Antworten auf Fragen wie:

  • Müssen gesundheitsbezogene Grenzwerte, HBELs (Health Based Exposure Limits), für alle Produkte erhoben werden?
  • Welche Produkte oder Wirkstoffe sind als hoch gefährlich einzustufen und warum sollte für diese ein vollständiges toxikologisches Gutachten erstellt werden, um so einen sicheren Grenzwert abzuleiten?
  • Kann die Berechnung von HBELs (Health Based Exposure Limits) ausschließlich auf klinischen Daten basieren?
  • Ist die Verwendung von LD 50-Werten erlaubt, um gesundheitsbedingte Expositionsgrenzwerte festzulegen?
  • Wie können Grenzwerte für Reinigungszwecke festgelegt werden?
  • Was ist zu beachten, wenn veterinärmedizinische Produkte für verschieden Tierarten in derselben Anlage  produziert werden?
  • Welche Rolle spielen HBELs, wenn es gilt die Anforderungen von Kapitel 5 (20) des EU-GMP-Leitfadens zu erfüllen?
  • Ist es ausreichend hoch gefährliche Produkte durch einen eigenen Bereich abzutrennen, um das Risiko von Kreuzkontaminationen zu kontrollieren?

Die Kernaussage der EMA ist eindeutig: Für alle Produkte müssen Expositionsgrenzwerte festgelegt werden. Dies wird direkt in Frage 1 klargestellt. Differenziert wird dann allerdings, ob es sich um ein hoch gefährliches Produkt handelt (Frage 2) oder um ein Produkt, das nicht in diese Kategorie fällt (Frage 4). Neben einer Definition, was als hoch gefährliches Produkt einzustufen ist und welche Kriterien zu Grunde gelegt werden, sind 5 mögliche Gruppierungen aufgeführt. Für die hoch gefährlichen Produkte ist ein vollständiges toxikologisches Gutachten nach der PDE-Leitlinie zu erstellen. Für alle anderen Produkte kann die Berechnung von HBELs dann auch auf klinischen Daten basieren. Hat ein Produkt ein breites therapeutisches Fenster (Therapeutischer Index), kann die Berechnung der HBELs auf dem Ansatz 1/1000 der minimalen therapeutischen Dosis für eine Risikobewertung und Reinigungszwecke ausreichend sein.

Die Verwendung von LD50-Werten zur Festlegung von gesundheitsbedingten Expositions-Grenzwerten ist nicht erlaubt (Frage 5).

Besonders beachtenswert ist die Frage 6 zur Reinigungsvalidierung, die die traditionellen Grenzwerte wieder ins Spiel bringt, die eigentlich durch die neuen Regelungen in Annex 15 in Verbindung mit der PDE-Leitlinie als obsolet galten. Reinigungsgrenzwerte sollten laut Antwort auf die Frage 6 nämlich nicht allein mittels PDE-Werten, sondern weiterhin durch einen risikobasierten Ansatz und zusätzliche Sicherheitsmargen ermittelt werden. Für Produkte, die nicht als hoch gefährlich gelten, können hier traditionelle Grenzwerte gelten, wie sie bereits in der Industrie zum Einsatz kommen, wie z. B. der 1/1000-Ansatz der minimalen therapeutischen Dosis oder der Grenzwert von 10 ppm eines Produkts in einem anderen Produkt.

Der Q&A-Entwurf ist bis Ende April 2017 zur öffentlichen Konsultation freigegeben.

 

Quelle:

EMA: Q&A-Entwurf

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