• gmp-publishing.com
  • Login GMP-Datenbanken
  • Warenkorb
GMP-Newsletter: LOGFILE

Lesen Sie GMP-News und informative Beiträge zum Thema GMP in unserem kostenlosen GMP-Newsletter "LOGFILE".

 

>>> Mehr Infos & Anmeldung

PDE-Gutachten
Seit 1. Juni 2016 müssen für alle Human- und Tierarzneimittel, die in Mehrzweckanlagen hergestellt werden PDE-Werte für enthaltene Wirkstoffe ermittelt werden.

Image

Wir liefern zur Zeit PDE-Gutachten für über 1500 Wirkstoffe!

Sie erhalten Ihr Gutachten:
...gemäß EMA-Richtlinie
...auf Englisch
...ausgestellt auf Ihr Unternehmen
...erstellt durch europ. Toxikologen

>>> Mehr erfahren
GMP-Risikoanalysen

Image

Standardvorlagen für Räume und Ausrüstung im pharmazeutischen Umfeld

Einfach, schnell und günstig zur Risikoanalyse

>>> Jetzt informieren: GMP-Risikoanalysen

GMP LOGFILE: Leitartikel

08.01.2019

LOGFILE Nr. 01/2019 – Saubere Luft im nicht sterilen Fertigungsbereich

Saubere Luft im nicht sterilen Fertigungsbereich

Ergebnisse der Umfrage aus LOGFILE 35/2018

8 Min. Lesezeit

von Dr. Doris Borchert

 

Für die Definition der Luftqualität und deren Überwachung im nicht sterilen Fertigungsbereich gibt keine regulatorisch verbindlichen Vorgaben. Das Thema hatten wir in unserem Expertenteam zur Diskussion gestellt und z. T. sehr unterschiedliche Antworten bekommen. Die unterschiedlichen Sichtweisen haben uns neugierig gemacht – wie wird diese Fragestellung in der pharmazeutischen Praxis gelöst?

Um dies in Erfahrung zu bringen, hatten wir im LOGFILE 35/2018 eine Leserumfrage gestartet. Die rege Beteiligung zeigt, dass dieses Thema viele Gemüter bewegt.

Lesen Sie hier, wie Ihre Kolleginnen und Kollegen mit dem Thema „Saubere Luft im nicht sterilen Fertigungsbereich“ umgehen.

Frage 1: Wie definieren Sie die „Raumklassen“ zur Herstellung nicht steriler Produkte in Ihrem Betrieb?

Klarer Favorit für die Bezeichnung der nicht sterilen „Raumklassen“ ist die Fortführung des Annex-1-ABCs – nämlich die Buchstaben E und F. Diese Bezeichnung wählten 51 % der Teilnehmer für die Bezeichnung der nicht sterilen Fertigungsbereiche. Demgegenüber ist die Bezeichnung „grau/schwarz“ mit rund 17 % weniger gebräuchlich

Image

Etwa ein Viertel der Befragten wählte andere als die von uns vorgegebenen Möglichkeiten. Hier zeigte sich bei genauerer Auswertung, dass etwa 11 % der Befragten eine Umgebung der Klasse D für die nicht sterile Fertigung wählten – z. T. mit Hinweis auf entsprechende Anforderungen aus dem Ausland. Auch ISO 8 und sogar ISO 7 werden als Klassifizierung herangezogen. Das bedeutet in der Praxis natürlich auch, dass die im Annex 1 bzw. in der ISO 14644 genannten Anforderungen an Klassifizierung, Qualifizierung und Monitoring einzuhalten sind. Das ist ein nicht zu unterschätzender (Mehr-)Aufwand für die jeweiligen Betriebe!

Frage 2: Anhand welcher Parameter definieren Sie die Luftqualität? (Mehrfachauswahl möglich)

Ein Ergebnis liegt klar auf der Hand: Knapp 80 % der Befragten definiert die Luftqualität anhand einer zulässigen Keimzahl. Aber auch die Partikelzahl wird von immerhin fast 60 % der Teilnehmer herangezogen, gefolgt von der Luftwechselrate, die immerhin 54 % der Befragten zur Definition der Luftqualität verwenden. Auch die endständige Filterqualität dient mit knapp 40 % durchaus häufig als Kriterium zur Definition der Luftqualität in der nicht sterilen Fertigung.

Da bei dieser Frage eine Mehrfachauswahl möglich war, haben wir genauer hingeschaut. In welchem Zusammenhang stehen die Antworten mit den Ergebnissen der Frage 1?

Wer seine nicht sterilen Fertigungsbereiche nach ISO 14644 als ISO 7 oder ISO 8 einstuft, muss zwangsläufig die Luftqualität anhand der Partikelzahl definieren – so wird es auch in der Umfrage bestätigt. Die Luftwechselrate wurde hier als zusätzliches Kriterium genannt.

Wenig überraschend sind auch die Antworten derjenigen Firmen, die ihre nicht sterilen Fertigungsbereiche als Klasse D definieren: Hier finden sich im Annex 1 klare Vorgaben für Partikelzahlen (nur im Ruhezustand) und Keime. Dementsprechend wurden Partikel- und Keimzahlen von allen genannt. Als weiterer Parameter zur Definition der Luftqualität wurde von fast allen die Luftwechselrate angegeben.

Image

Die große Mehrheit der Befragten – rund 86 % – hat jedoch eigene Konzepte für den nicht sterilen Herstellungsbereich gewählt und kann sich daher nicht auf Vorgaben aus GMP-Regularien oder Normen stützen. Die spannende Frage lautet: Welches Bild zeigt sich hier?

Auf jeden Fall ein sehr heterogenes!

In der großen Gruppe derjenigen, die ihre nicht sterilen Fertigungsbereiche als „E/F“ bezeichnen, sind die Keimzahlen der am häufigsten herangezogene Parameter (85 %). Mit einigem Abstand folgen Partikelzahlen (55 %), Luftwechselrate (42 %) und endständige Filterqualität (36 %).

Aus unserer Sicht überrascht es, dass innerhalb dieser Gruppe immerhin 15 % keine Anforderungen an die mikrobielle Luftreinheit stellen. Bemerkenswert ist auch, dass Art und Anzahl der Parameter, anhand derer die Luftqualität definiert wird, sehr unterschiedlich sind. Manche Firmen setzen aufs Ganze und geben alle vier Parameter an. Knapp ein Drittel begnügt sich mit einem Parameter – überwiegend der Keimzahl. Eine Mehrheit von 40 % folgt der Devise „Doppelt hält besser“ und zieht 2 Parameter heran – überwiegend Keimzahl und Partikel, aber auch alle anderen Kombinationen sind vertreten.

Wer nun glaubt, dass sich in der Gruppe derjenigen, die ihren nicht sterilen Fertigungsbereich als „grau/schwarz“ bezeichnen, ein ähnliches Bild ergibt, wird enttäuscht: Zwar reicht auch hier die Anzahl der gewählten Parameter von eins bis vier, jedoch sind hier alle Parameter gleich häufig vertreten. Ein ähnliches Bild ergibt sich für diejenigen, die ihre Fertigungsbereiche als CNC/NC (controlled not classified / not classified) bezeichnen oder sonstige, individuelle Bezeichnungen wie „Hygienezone“ oder „Umgebungsbereich“ gewählt haben.

Frage 3: Führen Sie ein Monitoring zur Überwachung der Luftqualität im nicht-sterilen Herstellungsbereich durch?

Diese Frage ist schnell beantwortet: Eine klare Mehrheit von 78 % antwortete mit „Ja“. Wie dieses Monitoring gestaltet ist, wurde in den Fragen 4-6 behandelt (siehe unten). Uns interessierten an dieser Stelle aber auch die Nein-Sager: Wir wollten wissen, welche Alternative zum Monitoring sie wählen (Frage 7). An alle richtete sich danach die Frage, ob ihre Entscheidung auf einer Risikoanalyse beruhte (Frage 8).

Frage 4: Welche Verunreinigungen überwachen Sie? (Mehrfachauswahl möglich)

Der Blick auf die Grafik lässt erkennen, dass nahezu alle Teilnehmer beim Monitoring die Keimzahlen überwachen (96 %). Rund 63 % überwachen die partikuläre Luftreinheit.

Auch hier ist es wichtig, genauer hinzuschauen: Die meisten, die ein Monitoring durchführen, überwachen Partikel und Keime (58 %). Alleine auf die Überwachung der Keimzahl verlassen sich rund 38 %. Bei denjenigen, die ihre Fertigungsbereiche nach ISO 7 oder 8 definieren, wird nur die Partikelzahl überwacht.

Interessant ist hier, dass das Monitoring nicht unbedingt alle Parameter umfasst, die zur Definition der Luftreinheit herangezogen wurden. In manchen Fällen werden aber auch Partikel- oder Keimzahlen überwacht, obwohl diese nicht zur Definition der Luftqualität herangezogen wurden.

Frage 5: Wie oft führen Sie das Monitoring durch?

Am häufigsten wurde hier die quartalsweise Durchführung angegeben (35 %). Etwa jeder fünfte führt das Monitoring monatlich durch. Aufschlussreich ist ein differenzierter Blick in die Kategorie „sonstige Intervalle“: Viele differenzieren hier nach den Bereichen, wobei Herstellungsräume häufiger untersucht werden als Schleusen. Andere differenzieren nach der Art der Untersuchung, wobei Keimzahlen häufiger überwacht werden als Partikel:

  • Frequenzen für mikrobiologische Untersuchungen:
    wöchentlich bis halbjährlich
  • Frequenzen für Partikelmessungen:
    quartalsweise bis 2-jährlich

Eine solche Differenzierung nach Bereichen und/oder Art der Messung erscheint durchaus sinnvoll und lässt eine risikobasierte Vorgehensweise erkennen.

Image

Frage 6: Welche Bereiche überwachen Sie? (Mehrfachauswahl möglich)

Es liegt klar auf der Hand, dass alle, die ein Monitoring durchführen, die eigentlichen Herstellungsräume überwachen. Interessant ist aber, dass rund 60 % auch die Personal- und Materialschleusen überwachen.

Auch hier war wieder eine Mehrfachauswahl möglich, die einen genaueren Blick auf die Antworten erfordert:

  • 38 % beschränken sich auf ein Monitoring der Herstellungsräume.
  • 8 % überwachen zusätzlich zu den Herstellungsräumen auch die Personalschleusen.
  • 54 % gehen aufs Ganze: Sie führen das Monitoring in Herstellungsräumen, Personal- und Materialschleusen durch.

Image

Frage 7: Wie definieren Sie die Luftqualität/Reinheitsklasse im nicht sterilen Bereich und wie gewährleisten Sie diese?

Diese Frage richtete sich an alle, die KEIN Monitoring durchführen, und musste individuell beantwortet werden. Leider haben sich dafür nicht alle Zeit genommen. Aus den vorliegenden Antworten ist zu erkennen, dass durchaus regelmäßige Kontrollen durchgeführt werden, auch wenn diese nicht als „Monitoring“ bezeichnet werden. Hierzu zählen Kontrollen der Luftfilter, Messungen der Keim- und Partikelzahlen sowie regelmäßige Requalifizierungen.

Frage 8: Trafen Sie die Entscheidung zur Überwachung als Ergebnis einer Risikobeurteilung?

In Zeiten risikobasierten Denkens und Handelns ist die Antwort überraschend: Rund 42 % der Teilnehmer antworteten mit einem ehrlichen „Nein“. Ein Grund dafür ist möglicherweise, dass die zugrundeliegenden Regelungen bereits lange bestehen und daher nicht neu „risikobewertet“ wurden. 58 % geben an, eine Risikobeurteilung durchgeführt zu haben. Doch schauen wir auch hier genauer hin:

Innerhalb der Gruppe, die ein Monitoring durchführt, haben 55 % eine Risikoanalyse durchgeführt, um Art und Umfang der Untersuchungen zu begründen. Die übrigen 45 % sollten sich durchaus die Frage stellen, ob sie das Richtige tun – bezogen auf Art, Umfang und Häufigkeit der Untersuchungen. Tut man zu viel des Guten, kostet es unnötig Zeit und Geld. Macht man zu wenig oder vielleicht das Falsche, können Risiken entstehen, die möglicherweise bei der nächsten Inspektion thematisiert werden

Fazit:

Was können wir aus den Ergebnissen ableiten?

Es wird viel getan, um die Luftqualität auch in der „unsterilen“ Fertigung zu definieren und zu kontrollieren. Das spricht für das Bestreben der Hersteller, auch ohne regulatorische Vorgabe ein hohes Qualitätsniveau der Produktionsumgebung sicherzustellen.

Doch das Bild ist sehr uneinheitlich. Die Gestaltungsmöglichkeiten für das Monitoring, die wir in den Fragen 4-6 abgefragt haben, zeigen in der Praxis ein breites Spektrum an Umsetzungsvarianten. Diese reichen – vereinfacht dargestellt – von der jährlichen Keimzahlbestimmung in den Herstellungsräumen bis zur monatlichen Überwachung von Keimen, Partikeln und Luftwechselraten in Herstellungsräumen, Personal- und Materialschleusen. Manch einer hat die Anforderungen sehr hoch angesetzt, andere wiederum begnügen sich mit einem Minimalansatz.

In der Praxis sind solch unterschiedliche Vorgehensweisen sicherlich gerechtfertigt. Leider liefern die Ergebnisse unserer Umfrage keine Informationen zu den zugrundeliegenden Produkten, Prozessen und Räumlichkeiten. Diese bilden aber letztendlich die Entscheidungsgrundlage für oder gegen die Notwendigkeit eines Monitorings und dessen Auslegung. Doch nur etwa jeder zweite kann seine Entscheidungen auf eine Risikobeurteilung zurückführen. Dieses Ergebnis stimmt nachdenklich. Weder Minimalismus noch Aktionismus sind aus GMP-Sicht vertretbar, wenn eine nachvollziehbare Begründung fehlt.

Die Frage nach den Anforderungen an nicht sterile Herstellungsbereiche beschäftigt viele Firmen in der Pharmabranche. Wie bereits aus den Antworten unserer Experten, die wir in unserem GMP-Magazin LOGBUCH 3/2018 (S. 30-31) vorgestellt haben, zu erkennen ist, fehlen Leitlinien, Empfehlungen oder vergleichende Daten, die es dem einzelnen erleichtern, Entscheidungen zu treffen und ein Benchmarking durchzuführen. Wir werden dieses Thema weiterverfolgen und planen für 2019 einen neuen Beitrag im GMP-BERATER.

Abschließend möchten wir uns bei allen Teilnehmern ganz herzlich bedanken! Wir freuen uns, dass so viele unserer Leser sich Zeit genommen haben, unsere Fragen zu beantworten.

LOGFILE-01-Umfrage-Saubere-Luft.pdf

Autorin:

Dr. Doris Borchert
Redaktion
Maas & Peither AG – GMP-Verlag
E-Mail: doris.borchert@gmp-verlag.de

Kommentare
"Bei denjenigen, die ihre Fertigungsbereiche nach ISO 7 oder 8 definieren, wird nur die Partikelzahl überwacht." Das ist doch sicher ein Schreibfehler und es werden auch hier Keime und Luftwechsel überwacht.
Stefan Engelhardt 08.01.2019
 
Wir haben nochmal in die Ergebnisse der Umfrage geschaut. In der Tat haben diejenigen, die angaben, ihre Fertigungsbereiche nach ISO 7 oder 8 zu definieren, an dieser Stelle nur die Partikelzahl angekreuzt (zur Überwachung). Da die Antworten anonym waren, können wir jetzt im Nachgang nicht nachfragen, wieso „nur“ die Partikelzahl angekreuzt wurde. Ggf. kann es auch daran liegen, dass gemäß ISO-Klassifizierung immer „alle“ Partikel enthalten sind – sowohl „lebende“ (Keime) als auch „nicht lebende“ (Staub, Fasern, usw.).
Redaktion GMP-Verlag 09.01.2019
 
 
 
Unsere News-Redaktion empfiehlt
GMP-BERATER Online Personenlizenz (jährlich)
Raumlufttechnik im pharmazeutischen Herstellungsbetrieb
Raumklassen und Personalhygiene in der Arzneimittelherstellung