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GMP LOGFILE: Leitartikel

16.01.2018

LOGFILE Nr. 02/2018 – Regulatorische Anforderungen an ein elektronisches Chargendokumentations- und Freigabesystem

Welche regulatorischen Anforderungen sind bei der Umsetzung eines elektronischen Chargendokumentations- und Freigabesystems (EBR) zu beachten?

5 min. Lesezeit

von Markus Roemer

 

Regulatorische Anforderungen

Gemäß des EU-GMP-Leitfadens kann GMP-Dokumentation vielfältig geführt werden, d. h. in Papierform oder mit elektronischen oder fotografischen Medien. Unterschieden wird zwischen zwei grundsätzlichen Dokumentationstypen, um GMP-Übereinstimmung zu erreichen: Vorschriften (Anweisungen, Anforderungen) und Protokolle/Berichte, welche die korrekte Ausführung der Vorschriften bestätigen. Beide Dokumententypen sind Bestandteil der Chargendokumentation.

Damit ist die regulatorische Grundlage vorhanden, anstelle der herkömmlichen Papierdokumentation auch elektronische Medien zur Erstellung bzw. Verwaltung von (Chargen-)Dokumentation einzusetzen. Für die elektronische Chargendokumentation wird häufig der englische Begriff Electronic Batch Recording (EBR) verwendet.

Beim Einsatz eines elektronischen Systems für die Verwaltung der Chargendokumentation (EBR) sind neben dem Kapitel 4 des EU-GMP-Leitfadens auch der Anhang 11: Computergestützte Systeme und der Anhang 16: Zertifizierung durch eine sachkundige Person und Chargenfreigabe zu beachten.

Im Anhang 11 sind insbesondere die Abschnitte 14. Elektronische Unterschrift, 15. Chargenfreigabe und 8. Ausdrucke für eine EBR-Anwendung zu bewerten und entsprechend auszulegen. Die Aufbewahrungsfristen für elektronische Aufzeichnungen, hier Chargenaufzeichnungen, sind im EU-GMP-Leitfaden in Kapitel 4 Dokumentation, Absatz 4.11, vorgegeben. Analog hierzu sind die rechtlichen Anforderungen der US-FDA, 21 CFR Part 210/211 Subpart J – Records and Reports, 21 CFR Part 11 Electronic Records; Electronic Signatures und weitere, falls zutreffend, zu beachten.

Diese regulatorischen Anforderungen sind mittels technischer EBR-Funktionen in einem computergestützten System (IT-System/IT-Infrastruktur) umzusetzen, welches validiert werden muss. Dies soll am Beispiel der Chargenfreigabe verdeutlicht werden:

Vorgabe aus Anhang 11 – 15. Chargenfreigabe:

„Wird ein computergestütztes System zur Aufzeichnung der Chargenzertifizierung und -freigabe eingesetzt, sollte durch das System sichergestellt werden, dass nur Sachkundige Personen die Chargenfreigabe zertifizieren können. Das System sollte diese Personen eindeutig identifizieren und die Identität der zertifizierenden oder freigebenden Person dokumentieren. Eine elektronische Chargenzertifizierung oder -freigabe sollte mittels elektronischer Unterschrift erfolgen.“

Ableitung/Interpretation – 15. Chargenfreigabe

Damit muss ein EBR-System ein Rollen- bzw. Benutzerkonzept vorweisen, und die Benutzer(gruppe) „Sachkundige Person“ mit speziellen Rechten verwalten können. Zu dieser Funktionalität gehört auch das entsprechende prozedurale Verfahren (z. B. SOP Verwaltung von Benutzerrechten“). Ebenso ist eine elektronische Unterschrift zu implementieren. Die Expertenfachgruppe 11 der ZLG empfiehlt für Unterschriften auf Herstellungs- und Prüfprotokoll sowie für die Bestätigung der Freigabe eine fortgeschrittene elektronische Signatur nach § 2 Nr. 2 des Signaturgesetzes (EFG-Votum V11003 vom 22.12.2010). Diese wäre damit auch konform zum US-FDA 21 CFR Part 11 Elektronische Signaturen und Aufzeichnungen. In einem EBR-System wird die elektronische Datei (Chargendokumentation) mit einer elektronischen Unterschrift zum Masterdokument.

Damit ergibt sich weiter, dass ein EBR-System neben der Funktion der Chargenprotokollierung ebenso eine elektronische Unterschrift zur Chargenfreigabe funktional beinhalten muss. Gemäß Anhang 16 des EU-GMP-Leitfadens Punkt 3.2, ist es in industriellen Prozessen jedoch in der Regel nicht möglich, dass eine einzelne Sachkundige Person eng in jede Stufe des Herstellungsverfahrens eingebunden ist.

Die Zertifizierung der Fertigproduktcharge durch die Sachkundige Person (QP) kann daher über mehrere verschiedene Produktions- und Qualitätskontrollstufen erfolgen. Für eine geplante EBR-Implementierung sind hier die verschiedenen Kombinationen und Phasen der Chargenprüfung und Freigabe zu beachten, z. B. bei verschiedenen Herstellungsstufen eines Zwischenprodukts oder einer Bulkcharge an unterschiedlichen Produktionsorten (intern oder im Auftrag). Diese können zudem aus anderen (Dritt-)Ländern in die EG/den EWR eingeführt werden, bei denen ein Abkommen über die gegenseitige Anerkennung zwischen der Gemeinschaft oder einem anderen Drittland besteht.

Durch verschiedene unternehmerische Strukturen und (interne oder externe) Produktionszwischenstufen können schriftliche Vereinbarungen zwischen zwei oder mehreren Firmen nötig sein: Erfolgt in einer beliebigen Stufe eine Chargenaufzeichnung und Freigabe mithilfe eines EBR-Systems, dann sollte dies entsprechend beschrieben und geregelt sein, z. B. für die Übergabe (Hand-Over) der relevanten (elektronischen) Chargendokumentation. Da diese unter Umständen in unterschiedlichen IT-Infrastrukturen (Netzwerken) erstellt wurde, sind diese Aspekte entsprechend zu bewerten und aufzunehmen. Dies dient der Vermeidung von hybriden Dokumentationsstrukturen, da ansonsten die Vorteile eines EBR-Systems reduziert wären.

Nach § 16 (2) der AMWHV (Arzneimittel- und Wirkstoffherstellungsverordnung) darf die Freigabe zum Inverkehrbringen durch die Sachkundige Person nur erfolgen, wenn

  • das Herstellungsprotokoll und das Prüfprotokoll ordnungsgemäß unterzeichnet sind,
  • zusätzlich zu den analytischen Ergebnissen essenzielle Informationen wie die Herstellungsbedingungen und die Ergebnisse der Inprozesskontrollen berücksichtigt wurden,
  • die Überprüfung der Herstellungs- und Prüfunterlagen die Übereinstimmung der Produkte mit ihren Spezifikationen, einschließlich der Endverpackung, bestätigt hat, und
  • bei zugelassenen oder registrierten Arzneimitteln die Übereinstimmung mit den Zulassungs- oder Registrierungsunterlagen und bei Prüfpräparaten die Übereinstimmung mit den Unterlagen für die Genehmigung für die klinische Prüfung, in der sie zur Anwendung kommen, vorliegt.

Da die Chargenfreigabe im EBR-System erfolgen muss, müssen ebenso die ordnungsgemäß unterzeichneten Herstellungsprotokolle (Produktion) und Prüfprotokolle (Qualitätskontrolllabor, analytische Ergebnisse) geprüft werden, essenzielle Informationen der Umgebungsbedingungen (z. B. Monitoring), Inprozesskontrollen, Spezifikationen der Produkte inklusive Verpackungsanweisungen, sowie die Zulassungs- oder Registrierungsunterlagen vollständig (elektronisch) vorliegen. Die faktische Bedeutung der elektronischen Signatur der Sachkundigen Person bei der Freigabe im EBR-System bestätigt die Konformität mit den genannten Anforderungen und ist die Bestätigung der Übereinstimmung mit den Zulassungs- oder Registrierungsunterlagen.

Moderne Qualitätsparadigmen propagieren eine Chargenfreigabe in Echtzeit, im Englischen definiert als Real Time Release (RTR), welche wiederum auf ein Real Time Release Testing (RTRT) oder andere Methoden (z. B. PAT Process Analytical Technology) zurückgreift. Um diese Vorgaben erreichen zu können, müssen für die Freigabe mehr Informationen (Daten) vorliegen als die reinen (klassischen) Produktionsaufzeichnungen. Diese Informationen sind zudem nur effizient zu handhaben, wenn diese auch in entsprechender elektronischer Form vorhanden sind.

Der regulatorische Stellenwert der Chargendokumentation und Freigabe ist sehr hoch zu bewerten, und die zu beherrschenden Aspekte sind entsprechend komplex und umfangreich. Da hier eine manuelle Tätigkeit durch ein computergestütztes System ersetzt wird, darf es in der Folge nicht zu einer Beeinträchtigung der Produktqualität, der Prozesskontrolle oder des pharmazeutischen Qualitätssicherungssystems kommen (EU-GMP-Leitfaden Anhang 11, Grundsätze).

Für die Einführung und Wartung eines EBR-Systems sollte es zu einer engen Zusammenarbeit zwischen maßgeblichen Personen (ausgewiesenen Fachexperten), wie z. B. Prozesseignern, Systemeignern und Sachkundigen Personen, sowie der IT kommen (EU-GMP-Leitfaden Anhang 11, 2. Personal).

Vergleichbar mit dem EBR-System im Produktionsbereich sind „papierlose“ Systeme wie z. B. LIMS (Laborinformationssystem) und ELN (Electronic Laboratory Notebook) im Laborbereich oder elektronische Abweichungs- oder CAPA-Systeme im Qualitätsmanagementbereich. Diese Systeme können über valide Schnittstellen mit dem EBR-System interagieren, da diese auch relevante Daten für die Freigabe zur Verfügung stellen.

Basierend auf der Kenntnis und Analyse der regulatorischen Anforderungen lassen sich verschiedene EBR-Modelle und Strategien entwickeln und durchführen. Die Implementierung ist auch abhängig vom Funktionsumfang und dem Grad der Prozessautomatisierung und den Anbindungen an andere Systeme (Datenquellen).

 

LOGFILE-02-Umsetzung_eines_EBR.pdf

 

Dieser Text ist ein Auszug aus dem GMP-Fachwissen Elektronisches Datenmanagement im GMP-Umfeld

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Aus dem Inhalt:

  • IT-Systeme zur Optimierung des QM-Systems
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  • Elektronische Chargendokumentation

Autor:

Markus Roemer
Berater
comes compliance services, Ravensburg
E-Mail: markus.roemer@comes-services.com

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