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GMP LOGFILE: Leitartikel

30.01.2018

LOGFILE Nr. 04/2018 – Welche Neuerungen bringt der Entwurf zum Anhang 1? - Teil 2

Welche Neuerungen bringt der Entwurf zum Anhang 1 des EU-GMP-Leitfadens? – Teil 2

Ein Kommentar von Ruven Brandes und Fritz Röder

5 min. Lesezeit

 

Die Europäische Kommission hat am 20. Dezember 2017 den langerwarteten Entwurf zum Annex 1 des EU GMP-Leitfadens „Manufacture of Sterile Medicinal Products“ (Herstellung steriler Arzneimittel) veröffentlicht. Bis zum 20. März 2018 ist Zeit für eine öffentliche Kommentierung.

Welche Neuerungen bringt der Entwurf des Annex 1? In der letzten Woche im LOGFILE 03/2018 konnten Sie den ersten Teil der Analyse unserer Autoren Ruven Brandes und Fritz Röder lesen. Der zweite Teil beleuchtet, welche Probleme bestehen bleiben und welche neu sind, und enthält einen Vergleich mit dem FDA Aseptic Guide sowie abschließende Gedanken.

Einige Probleme bleiben bestehen …

Trotz des Versprechens, Mehrdeutigkeiten und Ungenauigkeiten aus der vorherigen Version zu beseitigen, bleiben nach Meinung der Autoren einige Probleme bestehen.

Die Anforderung, die Bioburden-Grenzwerte mit der Filtereffizienz des Sterilfilters zu verknüpfen (Abschnitt 10.2), würde bei einer wörtlichen Auslegung zu Grenzwerten führen, die ein Inspektor nicht akzeptieren würde.

Die Aussage: „Die letzte Stufe einer Schleuse sollte im Ruhezustand die gleiche Raum-Qualität haben wie die Raumqualität, in die sie führt“ (Abschnitt 5.9) bezüglich der letzten Raumqualität einer Schleuse bleibt unverändert, obwohl sie seit Jahren ein großes Problem darstellt.

Die Unterschiede zwischen den Bedingungen der Klasse A und der Luftzufuhr der Klasse A sind weiterhin unklar. Die Definition von Grad A-Luft im Glossar löst die Mehrdeutigkeit leider nicht vollständig auf.

Und einige Probleme sind neu …

Die Anforderung, dass jedes Mal, wenn das System zur Herstellung verwendet wird (Abschnitt 7.15), eine Stichprobe aus dem Worst-Case-Standort eines Prozesswassersystems entnommen wird, ist höchst problematisch und hoffentlich unbeabsichtigt irreführend. Angesichts der Tatsache, dass einige Systeme 100 oder sogar 1000 Mal am Tag verwendet werden können, werden das viele Wasseranalysen!

Bei der Herstellung von Reinstdampf wird mindestens „Purified Water“ als Speisewasser gefordert. Aus Sicht der Autoren würde auch ein Umkehrosmosepermeat mit Endotoxinkontrolle/-reduktion zur Erzeugung ausreichen. Das hätte den Vorteil, dass dieses Wassersystem keinen Arzneibuchanforderungen unterliegen würde.

Obwohl es sich nicht wirklich um ein wichtiges Thema handelt, ist die Definition von Single-Use-Systemen nicht sehr hilfreich und könnte verbessert werden. Hier wäre es sinnvoll, die Klärung mit den Betreibern aktiv zu suchen.

Es gibt einige kleinere typografische und sprachliche Probleme, die hoffentlich während des Konsultationszeitraums gelöst werden. Einige haben Auswirkungen auf die Bedeutung des Textes, während andere nur unnötig sind. Zum Beispiel können Aktionen als "vorbeugend" bezeichnet werden, es sei denn, die Anleitung spricht ausdrücklich von CAPA. In diesem Fall sind sie "präventiv".

Unterschiede zum FDA Aseptic Guide

Im Europäischen Annex 1 gibt es im Gegensatz zum FDA Aseptic Guide Anforderungen an den Bördelprozess sowie die Unterscheidung zwischen einem „aseptic“ oder „clean processing“. Für Letzteres würde eine genauere Definition von "Grade A Air Supply", der laut Annex 1 zum Schutz während des Prozesses eingesetzt werden soll, sehr hilfreich sein. Diese genaue Definition ist leider ausgeblieben. Ein weitläufig anerkannter Standard dazu existiert in der Industrie (Einsatz gefilterter Luft nach Klasse A ohne Berücksichtigung der Mikrobiologie), hat aber bis dato keinen Einzug in den Annex 1 gefunden.

Große Unterscheide zwischen Annex 1 und Aseptic Guide gibt es im Bereich Sterilisation. Im US-Dokument finden sich keine Hinweise zur terminalen Produktsterilisation. Im neuen EU-Dokument ist dies enthalten. Die Anforderung einer Sterilisation mit Reinstdampf nur primär auf die terminale Produktsterilisation einzugrenzen und für sogenannte Ready-to-Use-Materialien auch die Sterilisation mit Ethylenoxid oder andere Methoden zu erlauben, ist im Entwurf umgesetzt worden, was positiv zu bewerten ist.

Einen weiteren Unterschied gibt es bei der Quality Oversight. In Europa gibt es keine Forderung, dass die Qualitätssicherung (physisch) bei aseptischen Prozessen on-site sein muss. Der Aseptic Guide hingegen fordert eine QA Oversight, speziell der Media Fill wird hier genannt. Diese Harmonisierung wurde nicht durchgeführt. Der Minihinweis auf die Beobachtung durch eine Quality Unit beim Ankleiden, im Rahmen der Personalqualifizierung, ist nicht der gewünschte Umfang.

Abschließende Gedanken zum neuen Draft

Der überarbeitete Annex 1 ist wie versprochen eine umfassende Neufassung der vorherigen Version. Der Schwerpunkt liegt auf der Anwendung von QRM und PQS zur sterilen Herstellung. Den Einsatz moderner Barrieretechnik für die aseptische Herstellung als Stand der Technik zu bezeichnen und zu beschreiben ist in dem Entwurf sehr gut umgesetzt worden.

Es gibt einige neue, ausgezeichnete Informationen zu einer breiten Palette von Technologien, die bisher nicht ausreichend abgedeckt wurden. Einige Unklarheiten bzw. Ungenauigkeiten aus der Version von 2008 wurden behoben.

Ein zentrales Dokument in dem Entwurf ist die DIN ISO 14644-1, die sowohl vom europäischen als auch US-amerikanischen Guide zur Klassifizierung von Reinräumen herangezogen wird. Die Tatsache, dass die Grenze für 5 µm Partikel aus der Klasse ISO 5 (ISO 4.8) gestrichen wurde, ist positiv zu bewerten. Abweichungen bei 0,5 und 5 µm Partikeln gehen im Wesentlichen parallel, so dass man auf die Grenze für 5 µm Partikel verzichten kann. Die Änderung hinsichtlich der 5 µm Partikel im Routine-Betrieb schließt eine regulatorische Lücke, erlaubt es aber weiterhin den Betreibern diese Partikelfraktion zu messen. Was nur konsequent ist, da eine erhöhte Anzahl dieser Partikel auf Probleme hindeutet.

Eine Verbesserungsmöglichkeit wurde beim Thema Sterilfiltration ausgelassen. Eine Integritätsprüfung nach Sterilisation unmittelbar vor der Abfüllung hätte entfallen können. Die Daten der Filtervalidierung und der Integritätsprüfung nach der Abfüllung geben ausreichende Sicherheit. Dadurch wäre ein Verzicht auf die obligate Integritätsprüfung nach Sterilisation (vor dem Einsatz) wünschenswert gewesen. Der Verzicht auf diese Forderung würde die Komplexität beim aseptischen Setup und bei der Konstruktion von Anlagen reduzieren.

Ein weiteres Thema im Annex 1 ist die Überprüfung der Integrität von Behältnissen mit sterilen Arzneimitteln. Nur für Behältnisse, die über eine Abschmelzung verschlossen wurden (Glasampullen sowie BFS-Behältnisse), fordert der Annex 1 im Augenblick eine 100 %-Kontrolle. Es ist überraschend, dass hier mehr Offenheit hin zu geeigneten Kontrollen für bestimmte Packmittelarten bzw. Darreichungsarten entstanden ist.

Mit dem vorliegenden Entwurf ist ein sehr großer Schritt in die richtige Richtung unternommen worden.

  • Die Durchführung von Risikoanalysen wird gestärkt.
  • Das Personal wird durch neue Technologien und deren Einsatz vom Produkt ferngehalten.
  • Die Umgebungs- und Prozessüberwachungen werden als Teil des QRM betrachtet. Das QRM wird dazu dienen, das Monitoring neu festzulegen und zu verbessern. Wichtig ist in diesem Zusammenhang, dass Trends rechtzeitig erkannt werden.
  • Trending ist im Annex 1 ebenfalls enthalten.

Natürlich gibt es bei allen neuen Veröffentlichungen, insbesondere bei Entwürfen, Streitpunkte. Die öffentliche Kommentierung kann und sollte viele der Punkte ansprechen und damit potenziell verbessern.

 

LOGFILE-04-Annex-1-Teil-2.pdf

 

Quellen:

Concept paper on the revision of annex 1 of the guidelines on good manufacturing practice – manufacture of sterile medicinal products (EMA/INS/GMP/735037/2014)

Annex 1 – Manufacture of Sterile Medicinal Products (Consultation Document)

Autoren:

Ruven Brandes
Wirtschaftsgenossenschaft deutscher Tierärzte eG (WDT), Garbsen
E-Mail: rbconsulting@gmx.eu

Fritz Röder
Merck KGaA
E-Mail: roederfritz@googlemail.com

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