• gmp-publishing.com
  • Login GMP-Datenbanken
  • Warenkorb
GMP-Newsletter: LOGFILE

Lesen Sie GMP-News und informative Beiträge zum Thema GMP in unserem kostenlosen GMP-Newsletter "LOGFILE".

 

>>> Mehr Infos & Anmeldung

PDE-Gutachten
Seit 1. Juni 2016 müssen für alle Human- und Tierarzneimittel, die in Mehrzweckanlagen hergestellt werden PDE-Werte für enthaltene Wirkstoffe ermittelt werden.

Image

Wir liefern zur Zeit PDE-Gutachten für über 1500 Wirkstoffe!

Sie erhalten Ihr Gutachten:
...gemäß EMA-Richtlinie
...auf Englisch
...ausgestellt auf Ihr Unternehmen
...erstellt durch europ. Toxikologen

>>> Mehr erfahren
GMP-Risikoanalysen

Image

Standardvorlagen für Räume und Ausrüstung im pharmazeutischen Umfeld

Einfach, schnell und günstig zur Risikoanalyse

>>> Jetzt informieren: GMP-Risikoanalysen

GMP LOGFILE: Leitartikel

27.03.2018

LOGFILE Nr. 12/2018 - Was Sie als sachkundige Person über die neuesten Aktualisierungen zur Reinigungsvalidierung wissen müssen

Was Sie als sachkundige Person über die neuesten Aktualisierungen zur Reinigungsvalidierung wissen müssen – Teil 1

8 min. Lesezeit

von Walid El Azab

 

Die Vermeidung von Kreuzkontaminationen stellt eines der zentralen Themen der neuesten Aktualisierungen der europäischen Leitlinien für die gute Herstellungspraxis (Good Manufacturing Practice, GMP) dar. Es wurden verschiedene GMP-Kapitel und -Anhänge aktualisiert, um neue Anforderungen in Bezug auf die Kontrolle von Kreuzkontaminationen festzulegen. Eine robuste Reinigungsvalidierung und das Festlegen gesundheitsbezogener Expositionsgrenzwerte wurden als wirksame Methoden zur Vermeidung von Kreuzkontaminationen identifiziert.

Einleitung

Laut Veröffentlichung der britischen Überwachungsbehörde Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency (MHRA) ist die Validierung auch in den Jahren 2015 und 2016 nach wie vor unter den Top 10 der Bereiche, wo Mängel bei GMP-Inspektionen gefunden wurden (1,2). Hinsichtlich Reinigungsvalidierung und Kontrolle der Kreuzkontaminationen erwartet die MHRA, dass der Hersteller die Risiken der Toxizität und Wirkstärke eines neuen Produktes berücksichtigt, um herauszufinden, ob eine dedizierte Anlage oder Ausrüstung erforderlich ist (1). Die Qualitätsbewertung und die Bewertung des Reinigungsrisikos müssen die Toxizität oder die Wirkstärke, eine mögliche sensibilisierende Wirkung und die Reinigungsfähigkeit bestehender und neuer Produkte (d. h. einschließlich Prüfpräparate (IMP) und des pharmazeutischen Wirkstoffs (API)) einbeziehen, bevor sie vor Ort in Empfang genommen und verwendet werden (1).

Die sachkundige Person (QP) muss einen Überblick über alle kritischen Dokumente haben, die sich zum Beispiel auf die Bewertungen von Produktqualität, Kreuzkontaminations- und Reinigungsrisiko beziehen. Daher muss die QP die derzeitige Strategie zur Reinigungsvalidierung genau kennen, um die neuen Anforderungen umzusetzen. Die QP muss auch bestätigen, dass die Bewertung des möglichen Einflusses auf die Produktqualität zeigt, dass das Produkt basierend auf der vom Hersteller durchgeführten Gap-Analyse für den Patienten immer noch sicher ist. Und schließlich ist anerkannt, dass die QP auf das Pharmazeutische Qualitätssystem (PQS) vertrauen muss und dass die QP kontinuierlich versichert sein sollte, dass dieses Vertrauen begründet ist (3). Es ist zu beachten, dass das Qualitätssystem den ersten Platz unter den Top 10 der Mängel bei Inspektionen belegt, die von der MHRA in den Jahren 2015 und 2016 festgestellt wurden, während es im Jahr 2013 auf dem zweiten Platz lag (1,2,4).

Der erste Teil dieses Artikels beschäftigt sich mit den wichtigsten Änderungen des EU-GMP-Leitfadens zur Reinigungsvalidierung, einschließlich der Festlegung von Grenzwerten und der Identifizierung des Worst-case-Rückstands, die Teil des Reinigungsprogramms über die Lebensdauer sein sollten. Im zweiten Teil werden die verschiedenen Verantwortlichkeiten der QP bezüglich der neuen Anforderungen für die Reinigungsvalidierung erörtert.

Behördliche Vorschriften für die Reinigungsvalidierung

Die folgenden Dokumente erklären die neuen Anforderungen für die Reinigung (5).

  • Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) veröffentlichte im Jahr 2014 die seit Juni 2015 gültige Guideline on Setting Health Based Exposure Limits for Use in Risk Identification in the Manufacture of Different Medicinal Products in Shared Facilities (6). Rückstandsgrenzwerte von Wirkstoffen oder Reinigungsmitteln (maximal akzeptable Verschleppung, maximum acceptable carry overMACO) müssen durch gesundheitlich begründete Grenzwerte bewertet werden unter Verwendung des zulässigen täglichen Expositionsgrenzwerts (permitted daily exposure, PDE). Der PDE stellt eine substanzspezifische Dosis dar, die unwahrscheinlich eine unerwünschte Wirkung hervorruft, wenn eine Person jeden Tag ihr Leben lang dieser oder einer niedrigeren Dosis ausgesetzt ist. Der PDE wird mit Hilfe des NOAEL (Dosis ohne beobachtete schädliche Wirkung, no observed adverse effect level), des Körpergewichts und von fünf Unsicherheitsfaktoren berechnet. Die niedrigste Dosis mit beobachtbarer schädlicher Wirkung (lowest observable adverse effect level, LOAEL) kann verwendet werden, wenn die NOAEL-Daten nicht ermittelt werden konnten (7). Der PDE muss von einem erfahrenen Toxikologen bewertet werden. Der Toxikologe sammelt toxikologische, pharmakologische, klinische und nicht-klinische Daten, um einen Ausgangspunkt für die Berechnung des NOAEL oder LOAEL festzulegen. Dies kann mit Hilfe nachfolgender Informationen erfolgen:
    (a) Sicherheitsdatenblatt (SDS) und der Daten in der Literatur der Ausgangsmaterialien, die bei der API-Formulierung und den Formulierungen des Endarzneimittels verwendet werden, oder
    (b) klinischer und nicht-klinischer Daten zur Bewertung, ob der Produkt- oder Reinigungsmittelrückstand nicht-toxisch, toxisch, sensibilisierend, allergen etc. ist.
    Schließlich müssen die toxikologischen Daten Teil der Bewertung der Worst-case-Produktidentifizierung sein, außer es ist bekannt, dass der aktive Rückstand zersetzt wird und pharmakologisch oder toxikologisch inaktiv werden kann.
  • Der Anhang 15 Qualifizierung und Validierung des EU-GMP-Leitfadens (gültig seit 1. Oktober 2015 (8)) verlangt, dass die Reinigungsvalidierung auf einem wissenschaftlichen und risikobasierten Ansatz beruht. Folglich ist das „Visually-clean“-Kriterium als alleiniges Akzeptanzkriterium nicht länger akzeptabel. Die Anzahl der erforderlichen Validierungsdurchgänge kann durch eine Risikobewertung festgelegt werden. Um eine robuste Reinigung zu zeigen, müssen ausreichende Daten durch kontinuierliches Monitoring oder fortlaufende Verifizierung erfasst werden. Die Häufigkeit der fortlaufenden Verifizierung ist von den Ergebnissen der Qualitäts- und Betriebsrisikobewertung abhängig. Die Leitlinie verlangt auch, dass der Grenzwert für aktive Rückstände unter Verwendung toxikologischer Daten (gesundheitsbezogener Grenzwert) berechnet wird. Somit sollte der Worst-case-Rückstand basierend auf der Löslichkeit, Reinigungsfähigkeit und Wirkstärke, einschließlich der Durchsicht der toxikologischen Daten, ermittelt werden. Schließlich sollte eine dedizierte Ausrüstung in Betracht gezogen werden, wenn ein Reinigungsprozess nicht in der Lage ist, Ergebnisse unter dem berechneten Grenzwert zu liefern.
  • Kapitel 3 Räumlichkeiten und Ausrüstung und Kapitel 5 Produktion des EU-GMP-Leitfadens wurden ebenfalls überarbeitet und sind seit 1. März 2015 gültig. Die Dokumente stellen die Vermeidung der Kreuzkontamination und die toxikologische Bewertung in den Vordergrund (9,10).

Auswirkung der Änderungen auf die anzuwendenden Reinigungsgrenzwerte

Die neuen Vorschriften verlangen, dass die MACO-Berechnung die Verwendung gesundheitsbezogener Expositionsgrenzwerte umfasst, die auf der PDE-Wert-Berechnung oder anderen wissenschaftlich belegten Methoden basieren, wie in Anlage 3 des International Council for Harmonisation (ICH) Q3C (R4) und Anlage 3 der International Cooperation on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Veterinary Medicinal Products (VICH) GL 186 beschrieben. Es ist bekannt, dass bei einer Substanz der PDE-Wert je nach Toxikologe und je nach Art des Expositionswegs variieren kann (5).

Der Worst-case-Rückstand gilt als derjenige, mit dem niedrigsten MACO-Wert einschließlich der Ergebnisse der Bewertungen der Löslichkeit und Reinigungsfähigkeit (siehe Abbildung 1).

Image

Abbildung 1: Reinigungsstrategie basierend auf dem niedrigsten MACO

Folglich sollte eine Revalidierung der Reinigung durchgeführt werden, wenn der MACO basierend auf gesundheitlich begründeten Grenzwerten bei einer nicht dedizierten Ausrüstung niedriger als der festgelegte Grenzwert ist. Die Anzahl der Durchgänge erfordert eine risikobasierte Beurteilung. Wenn dagegen die aktuell festgelegten Grenzwerte niedriger sind als die gesundheitlich begründeten Grenzwerte, sollte eine einfache Begründung verfasst werden, um zu zeigen, dass der aktuell verwendete MACO am sichersten ist, um Kreuzkontamination zu vermeiden. In manchen Fällen kann eine Erhöhung des Reinigungsgrenzwertes gerechtfertigt sein (11).

Das 10-ppm-Kriterium entspricht nicht dem wissenschaftlichen Ansatz, der von der International Society for Pharmaceutical Engineering Risk-Based Manufacture of Pharmaceutical Products oder von der EMA-Leitlinie vorgeschlagen wird (6,12,13). Daher ist die Verwendung des 10-ppm-Kriteriums ohne angemessene Begründung nach einem gesundheitsbasierten Ansatz inakzeptabel (13). Darüber hinaus kann der Worst-case-Rückstand gemäß des gesundheitsbasierten Ansatzes sich von demjenigen unterscheiden, der unter Verwendung des 10-ppm-Kriteriums bestimmt wurde (14). Beachten Sie, dass das 10-ppm-Kriterium ursprünglich in einer Veröffentlichung von Fourman und Mullen verwendet wurde, um einen möglichen Standardwert an die Hand zu geben, und nicht als Ersatz für eine dosisbasierte Berechnung (15).


LOGFILE-12-QP-Reinigungsvalidierung-Teil1.pdf

 

Im nächsten LOGFILE lesen Sie im zweiten Teil des Artikels über die verschiedenen Verantwortlichkeiten der QP bezüglich der neuen Anforderungen für die Reinigungsvalidierung.

Quellen:

  1. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. MHRA GMP Inspection Deficiency Data Trend 2015. London, UK: MHRA. Available at:
    https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/582841/MHRA_GMP_Inspection_Deficiency_Data_Trending_2015.pdf (Accessed 8 February 2017).
  2. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. MHRA GMP Inspection Deficiency Data Trend 2016. London, UK: MHRA. Avaialble at:
    https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/609030/MHRA_GMP_Inspection_Deficiency_Data_Trend_2016.pdf (Accessed 22 April 2017).
  3. European Commission. EudraLex Volume 4 Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Annex 16 Certification by a Qualified Person and Batch Release. Brussels, Belgium, European Commission; October 2015.
  4. European Medicine Agency. ICH Guideline Q10 on Pharmaceutical Quality System. London, UK: EMA; January 2011.
  5. El Azab W. Impact of the changes to the European Good Manufacturing Practice on Cleaning Validation: Part I. GMP Journal 2016; April/May.
  6. European Medicine Agency. Guideline on Setting Health Based Exposure Limits for Use in Risk Identification in the Manufacture of Different Medicinal Products in Shared Facilities. London, UK: EMA; November 2014.
  7. Lai Yeo Lian, Ovais M. Setting cleaning validation acceptance limits for topical formulations. Pharmaceutical Technology 2008;32(1). Avaialable at: http://www.pharmtech.com/setting-cleaning-validation-acceptance-limits-topical-formulations
  8. European Commission. EudraLex Volume 4 Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Annex 15 Qualification and Validation. Brussels, Belgium: European Commission; 2015.
  9. European Commission. EudraLex Volume 4 Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Chapter 3 Premises and Equipment. Brussels, Belgium: European Commission; 2015.
  10. European Commission. EudraLex Volume 4 Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Chapter 5 Production. Brussels, Belgium: Eu-ropean Commission; 2015.
  11. El Azab W. Impact of the changes to the European Good Manufacturing Practice on Cleaning Validation: Part II – Frequently Asked Questions. GMP Journal 2016;Oct/Nov.
  12. International Society for Pharmaceutical Engineering. Risk-Based Manufacture of Pharmaceuti-cal Products, First Edition, Volume 7. Bethesda, MD, USA: ISPE; 2010, pp. 35–46.
  13. Le Blanc D. Cleaning Memo for July 2016. Should 10 PPM be Used for Limits? Winter Haven, FL, USA: Cleaning Validation Technologies; July 2016. Available at: http://cleaningvalidation.com/files/116314751.pdf
  14. Crevoisier M, Lovsin Barle E, Flueckiger AG, Dolan D, Ader A, Walsh A. Cleaning limits – why the 10-ppm criterion should be abandoned. Pharmaceutical Technology 2016;40(1). Available at: http://www.pharmtech.com/cleaning-limits-why-10-ppm-criterion-should-be-abandoned
  15. Fourman G, Mullen M. Determining cleaning validation acceptance limits for pharmaceutical manufacturing operations. Pharmaceutical Technology 1993; April.

Autor

Walid El Azab ist ein technischer Manager bei STERIS Life Science und hat zuvor auch als sachkundige Person gearbeitet. Derzeit gibt er technische Unterstützung hinsichtlich Reinigungs- und Desinfektionsmitteln sowie Mitteln zur Sicherstellung der Sterilität, einschließlich ihrer Anwendung und Validierung. Walid El Azab lehrt auch an der Universität von Liège im Fachbereich Industrial Pharmaceutical Sciences Master. Er ist aktives Mitglied bei PDA, ISPE, ECA, A3P und Sekretär der belgischen QP Association (UPIP-VAPI).

Auszug aus GMP Review

Der Artikel ‘Was Sie als sachkundige Person über die neuesten Aktualisierungen zur Reinigungsvalidierung wissen müssen’ ist ein aus dem Englischen übersetzter Text, der bereits in einer der letzten Ausgaben des GMP-Magazins gmp review veröffentlicht worden ist. gmp review erscheint vierteljährlich in englischer Sprache und wird redaktionell zusammengestellt von einem Expertenteam mit Expertise in allen Aspekten der pharmazeutischen Herstellung und Qualitätskontrolle.

Image

gmp review bietet tiefgehende Analysen von internationalen Regularien für die Herstellung von Arzneimitteln.

gmp review hält seine Leser auf dem neuesten Stand bezüglich Verordnungen, Richtlinien und Leitlinien von FDA, EU, CPMP und ICH. Sie bekommen Analysen und Kommentierungen hinsichtlich der Auswirkungen auf Ihre Firma. Die trockene, rechtliche Materie wird verständlich aufbereitet. So ist gmp review auch der perfekte Begleiter zum GMP-BERATER bzw. zum GMP Compliance Adviser.

Für alle, die im GMP-Bereich tätig sind, präsentiert gmp review dringend benötigte Informationen und Analysen in einem praktischen, vierteljährlichen Format. gmp review-Abonnenten erhalten zusätzlich gmp review news, einen monatlichen Newsservice, der Sie stets auf den Laufenden hält über die neuesten Entwicklungen im GMP-Bereich.

Exklusives Angebot

LOGFILE-Leser erhalten einen 10 %-Rabatt für das Erstabonnement von gmp review. Dazu bestellen Sie bitte über unseren Webshop und geben unter “Comment” an: ‘LOGFILE Offer 10%’, oder Sie senden eine E-Mail an: service@gmp-publishing.com

Weitere Informationen zu gmp review finden Sie im Internet unter:

Kommentare
Es wurden bisher noch keine Kommentare zu dieser News geschrieben
 
 
Unsere News-Redaktion empfiehlt
GMP MANUAL Online Project Licence
GMP-BERATER Online Personenlizenz