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GMP LOGFILE: Leitartikel

03.04.2018

LOGFILE Nr. 13/2018 - Was Sie als sachkundige Person über die neuesten Aktualisierungen zur Reinigungsvalidierung wissen müssen - Teil 2

Was Sie als sachkundige Person über die neuesten Aktualisierungen zur Reinigungsvalidierung wissen müssen – Teil 2

7 min. Lesezeit

von Walid El Azab

 

In der letzten Woche, im LOGFILE 12/2018 lasen Sie im ersten Teil dieses Artikels über die wichtigsten Änderungen des EU-GMP-Leitfadens zur Reinigungsvalidierung, einschließlich der Festlegung von Grenzwerten und der Identifizierung des Worst-case-Rückstands, die Teil des Reinigungsprogramms über die Lebensdauer sein sollten. Im heutigen zweiten Teil werden die verschiedenen Verantwortlichkeiten der sachkundigen Person (QP) bezüglich der neuen Anforderungen an die Reinigungsvalidierung erörtert.

Verantwortlichkeit der QP in Bezug auf die Reinigungsstrategie

Die QP muss sich auf das Pharmazeutische Qualitätssystem (PQS) verlassen (3,4,16,17). Ein verlässliches PQS sollte einen Alarm an den Hersteller auslösen, wenn die GMP-Leitlinien aktualisiert werden. Als Reaktion darauf muss der Hersteller die Lücke zwischen den aktuellen Praktiken der Reinigungsvalidierung und den neuen Anforderungen bewerten. Eine Gap-Analyse muss durchgeführt werden, um die Auswirkung auf die Risikobewertungen bezüglich Produktqualität, Kreuzkontamination und Reinigung zu bewerten. Basierend auf dem Ergebnis der Gap-Analyse muss die Umsetzung innerhalb des Prozesses der Änderungskontrolle erfolgen, um die Einhaltung der neuen Anforderungen zu erreichen. Es ist die Pflicht der QP sicherzustellen, dass diese Schritte durchgeführt wurden, bevor eine Charge zertifiziert und freigegeben wird (3). Wenn dies nicht der Fall ist, muss eine Abweichung ausgelöst werden und ein Maßnahmenplan muss festgelegt werden, um Compliance zu erreichen.

Der Implementierungsansatz muss durch eine Bewertung des Reinigungsrisikos gestützt werden, die verwendet werden kann, um die PDE-Wert-Berechnung der Rückstände zu priorisieren. Die Bewertung des Reinigungsrisikos muss zusätzlich zu anderen Reinigungsparametern Daten wie die minimale therapeutische Dosis, NOAEL (no observed adverse effect level), LOAEL (lowest observed adverse effect level), die niedrigste Dosis mit beobachteter Wirkung, Grenzwerte in toxikologi-scher Hinsicht oder den Grenzwert/-bereich der Arbeitsplatzkonzentration berücksichtigen. Die QP muss einen Überblick über die Bewertung des Reinigungsrisikos haben und den Prozess der PDE-Bewertung überwachen. Schließlich ist es basierend auf den Ergebnissen der Priorisierung akzeptabel, die Bestimmung der PDE-Werte innerhalb eines festgelegten Zeitplans zu begründen.

Die QP muss bestätigen, dass der Wirkstoffhersteller die aktuellen EU-GMP-Leitlinien und idealerweise auch das Dokument zur Reinigungsvalidierung des Active Pharmaceutical Ingredients Committee (APIC) einhält (13,18). Die Wirkstoffhersteller müssen die maximal tolerierbare Verschleppung (maximum allowed carry over, MACO) basierend auf dem PDE-Wert berechnen (18). Der PDE-Wert kann abhängig vom Expositionsweg variieren (11). Es liegt in der Verantwortung des QP sicherzustellen, dass der PDE-Wert basierend auf der Applikationsform des Fertigarzneimittels berechnet wird. Anderenfalls sollte ein Korrekturfaktor für die Extrapolation zum Vergleich der Expositionswege angewandt werden, wenn es deutliche Unterschiede (z. B. > 40 %) der Expositionswegspezifischen Bioverfügbarkeit gibt (6).

Jede an einen Lohnhersteller (contract manufacturer, CM) ausgelagerte Tätigkeit muss angemessen definiert werden (19). Der CM muss in Übereinstimmung mit Kapitel 7 der EU-GMP-Leitlinien qualifiziert werden (19). Es liegt in der Verantwortung der QP des CM sicherzustellen, dass das zertifizierte Produkt die aktuellen EU-GMP-Vorschriften einhält. Abhängig von der Vertragsvereinbarung muss der Zulassungsinhaber (marketing authorisation holder, MAH) dem CM die PDE-Werte der verschiedenen Produkte mitteilen. Der CM muss den neuen gesundheitsbasierten MACO berechnen, um zu bestätigen, dass der aktuell am Standort verwendete MACO der sicherste ist. Der Oberflächengrenzwert (surface area limit, SAL) und der Wischtest-Grenzwert müssen sich auf die von mehreren Produkten genutzte Oberfläche beziehen (Gleichung 1).

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Gleichung 1

Falls jedoch ein Teil des Produktionsprozesses vom MAH begonnen und dann vom CM fertiggestellt wird, sollte der CM die Oberfläche des MAH einbeziehen, um den SAL zu berechnen. Der SAL muss für beides anwendbar sein, sofern nicht anderweitig durch eine wissenschaftliche Begründung gestützt. Es liegt in der Verantwortung der QP, basierend auf dem Vertrauen auf das PQS sicherzustellen, dass die korrekten MACO- und SAL-Werte berechnet werden, um eine Kreuz-kontamination und ein Risiko für den Patienten zu vermeiden. Schließlich liegt es in der Verantwortung der QP des MAH sicherzustellen, dass das PQS des CM funktioniert, und sie über Änderungen informiert wird, die sich auf die Entscheidung, eine Charge zu zertifizieren, auswirken können.

Falls das Produkt aus einem Drittland kommt, ist die QP, die das Produkt für den europäischen Markt zertifiziert und freigibt, allein und in vollem Umfang für die gesamte Herstellung verantwortlich, die in dem Drittland stattfindet (3). Daher muss die QP in der Lage sein, zu garantieren, dass der Herstellungsprozess den EU-GMP-Anforderungen entspricht. Darüber hinaus sollte das PQS des Herstellers im Drittland sicherstellen, dass die QP über alle Änderungen informiert wird, die die Entscheidung über Zertifizierung und Freigabe des Produktes beeinflussen können.

Eine der besten Methoden zur Bestätigung des Vertrauens auf das PQS besteht darin, eine Bewertung durch Audits der Herstellbetriebe durchzuführen, um die Routinepraktiken im Vergleich zum PQS und den feststehenden Verfahren zu untersuchen. Ein Beispiel für Mängel, die während eines Audits im Jahr 2016 durch die MHRA beobachtet wurden, war, dass „The QP did not ensure that he had current knowledge of the company PQS“ (Die QP stellte nicht sicher, dass sie aktuelle Kenntnis über das PQS des Unternehmens hatte (2)). Unter den Top 15 der Mängel, die in diesem Bereich von der US FDA vom Wirtschaftsjahr 2013 bis zum Wirtschaftsjahr 2016 beobachtet wurden, waren folgende (20):

  • 21 CFR 211.67(a) „Equipment and utensils are not [cleaned] [maintained] [sanitized] at appropriate intervals to prevent [malfunctions] [contamination] that would alter the safety, identity, strength, quality or purity of the drug product.“ (Ausrüstung und Geräte werden nicht in angemessenen Abständen [gereinigt] [gewartet] [desinfiziert], um [Fehlfunktionen] [Kontamination] zu vermeiden, die die Sicherheit, Identität, Stärke, Qualität oder Reinheit des Arzneimittels beeinflussen würden.)
  • 21 CFR 211.67(b) „Written procedures are not [established] [followed] for the cleaning and maintenance of equipment, including utensils, used in the manufacture, processing, packing or holding of a drug product.“ (Schriftliche Verfahren für die Reinigung und Wartung von Ausrüstung, einschließlich Geräten, werden nicht [festgelegt] [befolgt], die bei der Herstellung, Verarbeitung, Verpackung oder Aufbewahrung eines Arzneimittels verwendet wird.)

Darüber hinaus gibt die MHRA Beispiele von Mängeln, die in diesem Bereich von April 2011 bis April 2012 und im Laufe der Jahre 2013, 2015 und 2016 beobachtet wurden (1,2,21,22).

  • Die Reinigungsvalidierung war unzureichend, um eine wirksame Entfernung von Rückständen sicherzustellen.
  • Es gab keine Reinigungsvalidierung nicht dedizierter Geräte zur Probenahme.
  • Die Überprüfung der Reinigung wurde nicht durchgeführt.
  • Die Wirksamkeit der Sprühkugeln wurde nicht gezeigt oder angemessen kontrolliert.

Es wird erwartet, dass die QP den Produktionsbereich besucht und dass sie den Herstellungsprozess ausreichend versteht, um die Einhaltung der Vorschriften bewerten zu können. Alternativ kann das Audit an ein erfahrenes Team interner Auditoren delegiert werden. In jedem Fall muss die QP über schwerwiegende bis kritische Mängel informiert werden, die ihr Vertrauen auf das PQS oder die Bewertung der Produktqualität beeinflussen können.

Schließlich müssen auch die Bewertungen des Kreuzkontaminationsrisikos für Bereiche ohne Kontakt mit dem Produkt (z. B. Reinraum, Staubabscheider, Anlagenumgebung) aktualisiert werden, so dass sie die Risiken der Toxizität und der pharmakologischen Wirksamkeit des bestehenden oder neuen Produkts einbeziehen. Basierend auf dem Ergebnis der Risikobewertung muss die Entscheidung, die Anlage, die Ausrüstung zu dedizieren oder den Reinigungs- und Desinfekti-onsprozess neu zu validieren, erörtert und begründet werden. Die QP muss alle Änderungen kennen, die sich auf die bestehenden Verfahren zur Vermeidung von Kreuzkontaminationen oder auf die Produktqualität auswirken könnten.

Schlussfolgerung

Es liegt somit in der Verantwortung der QP sicherzustellen, dass das bestehende PQS in der Lage ist, alle Änderungen der behördlichen Anforderungen für die Herstellungs- oder die Reinigungsprozesse, die sich auf die Produktqualität auswirken könnten, zu melden. Angemessene und offizielle Kommunikationsprozesse zwischen den Abteilungen sind Kernelemente eines robusten PQS. Die QP muss sich auf das PQS verlassen, sollte aber kontinuierlich versichert sein, dass dieses Vertrauen begründet ist (3). Eine bewährte Methode zur Bestätigung des Vertrauens auf das PQS besteht darin, es durch Vor-Ort-Beobachtungen von Routinepraktiken im Vergleich zu den bestehenden Verfahren zu prüfen. Schließlich müssen die kritischen Parameter und Dokumente, die bestätigen, dass das Produkt für den Patienten sicher ist, einschließlich des Managements und der Kontrolle der Kreuzkontamination, von der QP überwacht und überblickt werden.

Quellen

  1. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. MHRA GMP Inspection Deficiency Data Trend 2015. London, UK: MHRA. Available at:
    https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/582841/MHRA_GMP_Inspection_Deficiency_Data_Trending_2015.pdf (Accessed 8 February 2017).
  2. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. MHRA GMP Inspection Deficiency Data Trend 2016. London, UK: MHRA. Avaialble at:
    https://www.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/609030/MHRA_GMP_Inspection_Deficiency_Data_Trend_2016.pdf (Accessed 22 April 2017).
  3. European Commission. EudraLex Volume 4 Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Annex 16 Certification by a Qualified Person and Batch Release. Brussels, Belgium, European Commission; October 2015.
  4. European Medicine Agency. ICH Guideline Q10 on Pharmaceutical Quality System. London, UK: EMA; January 2011.
  5. El Azab W. Impact of the changes to the European Good Manufacturing Practice on Cleaning Validation: Part I. GMP Journal 2016; April/May.
  6. European Medicine Agency. Guideline on Setting Health Based Exposure Limits for Use in Risk Identification in the Manufacture of Different Medicinal Products in Shared Facilities. London, UK: EMA; November 2014.
  7. Lai Yeo Lian, Ovais M. Setting cleaning validation acceptance limits for topical formulations. Pharmaceutical Technology 2008;32(1). Avaialable at: http://www.pharmtech.com/setting-cleaning-validation-acceptance-limits-topical-formulations
  8. European Commission. EudraLex Volume 4 Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Annex 15 Qualification and Validation. Brussels, Belgium: European Commission; 2015.
  9. European Commission. EudraLex Volume 4 Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Chapter 3 Premises and Equipment. Brussels, Belgium: European Commission; 2015.
  10. European Commission. EudraLex Volume 4 Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Chapter 5 Production. Brussels, Belgium: European Commission; 2015.
  11. El Azab W. Impact of the changes to the European Good Manufacturing Practice on Cleaning Validation: Part II – Frequently Asked Questions. GMP Journal 2016;Oct/Nov.
  12. International Society for Pharmaceutical Engineering. Risk-Based Manufacture of Pharmaceuti-cal Products, First Edition, Volume 7. Bethesda, MD, USA: ISPE; 2010, pp. 35–46.
  13. Le Blanc D. Cleaning Memo for July 2016. Should 10 PPM be Used for Limits? Winter Haven, FL, USA: Cleaning Validation Technologies; July 2016. Available at: http://cleaningvalidation.com/files/116314751.pdf
  14. Crevoisier M, Lovsin Barle E, Flueckiger AG, Dolan D, Ader A, Walsh A. Cleaning limits – why the 10-ppm criterion should be abandoned. Pharmaceutical Technology 2016;40(1). Available at: http://www.pharmtech.com/cleaning-limits-why-10-ppm-criterion-should-be-abandoned
  15. Fourman G, Mullen M. Determining cleaning validation acceptance limits for pharmaceutical manufacturing operations. Pharmaceutical Technology 1993; April.
  16. International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use. ICH Q10 Pharmaceutical Quality System (PQS). Genf, Schweiz: ICH; Juni 2008.
  17. Europäische Kommission. EudraLex Volume 4 Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Chapter 1 Pharmaceutical Quality System. Brüssel, Belgien: Europäische Kommission; 2013.
  18. Active Pharmaceutical Ingredients Committee. Guidance on Aspect of Cleaning Validation in Active Pharmaceutical Ingredient Plants. Brüssel, Belgien: APIC; 2016.
  19. Europäische Kommission. EudraLex Volume 4 Guidelines for Good Manufacturing Practice for Medicinal Products for Human and Veterinary Use. Chapter 7 Outsourced Activities. Brüssel, Belgien: Europäische Kommission; 2013.
  20. Food and Drug Administration. Summary of Inspectional Observations by Fiscal Year. Silver Spring, MD, USA: FDA. Verfügbar unter: https://www.fda.gov/ICECI/Inspections/ucm250720.htm (Abgerufen am 23. Februar 2017).
  21. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. MHRA publishes GMP Deficiency Data Review April 2011–March 2012. London, UK: MHRA. Verfügbar unter: http://www.gmp-compliance.org/enews_03189_MHRA-publishes-GMP-Deficiency-Data-Review-April-2011-March-2012.html (Abgerufen am 23. Februar 2017).
  22. Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency. GMP Inspection Deficiencies 2013. Review of Deficiencies Observed in 2013. London, UK: MHRA. Verfügbar unter: http://webarchive.nationalarchives.gov.uk/20141205150130/http://www.mhra.gov.uk/home/groups/pl-a/documents/websiteresources/con464241.pdf

LOGFILE-13-QP-Reinigungsvalidierung-Teil2.pdf

 

Autor

Walid El Azab ist ein technischer Manager bei STERIS Life Science und hat zuvor auch als sachkundige Person gearbeitet. Derzeit gibt er technische Unterstützung hinsichtlich Reinigungs- und Desinfektionsmitteln sowie Mitteln zur Sicherstellung der Sterilität, einschließlich ihrer Anwendung und Validierung. Walid El Azab lehrt auch an der Universität von Liège im Fachbereich Industrial Pharmaceutical Sciences Master. Er ist aktives Mitglied bei PDA, ISPE, ECA, A3P und Sekretär der belgischen QP Association (UPIP-VAPI).

Auszug aus GMP Review

Der Artikel ‘Was Sie als sachkundige Person über die neuesten Aktualisierungen zur Reinigungsvalidierung wissen müssen’ ist ein aus dem Englischen übersetzter Text, der bereits in einer der letzten Ausgaben des GMP-Magazins gmp review veröffentlicht worden ist. gmp review erscheint vierteljährlich in englischer Sprache und wird redaktionell zusammengestellt von einem Expertenteam mit Expertise in allen Aspekten der pharmazeutischen Herstellung und Qualitätskontrolle.

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