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GMP LOGFILE: Leitartikel

30.05.2017

LOGFILE Nr. 21/2017 – Änderungen in USP <1231>: Water for Pharmaceutical Purposes

Änderungen in USP <1231>: Water for Pharmaceutical Purposes

von Fritz Röder

 

Das informelle USP-Kapitel <1231>: „Water for Pharmaceutical Purposes“ unterliegt derzeit einem Änderungsprozess. Der neue Entwurf wurde in der Version 43 (2) des USP Pharmacopeial Forum zur Kommentierung publiziert. Gravierend sind die enthaltenen Änderungen nicht, aber es sind einige neue Hinweise aufgenommen worden. Eine Übersicht.

Im Mai 2016 wurde die derzeit gültige Fassung des USP-Kapitels <1231> veröffentlicht. Seit 01. Dezember 2016 ist sie gültig. Die letzte Änderung war sehr umfangreich, weswegen wir seinerzeit eine umfassende Erklärung der Leitlinie publiziert hatten, Die neue USP <1231>: Wasser für pharmazeutische Anwendungen. Die Leitlinie der USP ist eine wirklich gut verständliche und umfassende Handlungsanleitung, wie ein Wassersystem auszulegen, zu betreiben und zu überwachen ist. In den europäischen Regularien sucht man vergebens nach einer vergleichbaren Leitlinie zum Thema Reinstwasser. Daher sei USP <1231> allen GMP-lern als Lektüre empfohlen. Den neuen Entwurf kann man unter www.usppf.com im Forum 43 (2) kostenlos herunterladen (Anmeldung erforderlich). Die Kommentierung ist bis Ende Juli 2017 möglich. Insgesamt wurden zwei Themen neu ergänzt und zwei geändert. Darüber hinaus wurden einzelne Begriffe präzisiert. Die neuen und geänderten Punkte stellen wir hier im Artikel vor.

Sampling Hold Times für chemische Tests

Eines der beiden neuen Themen betrifft die Hold Times von Proben für chemische Tests. Grundsätzlich wird empfohlen, chemische Tests nach Ziehen der Probe möglichst unmittelbar durchzuführen; nach Abfüllen der Probe könnten sich Verunreinigungen im Wasser lösen. Diese Verunreinigungen könnten aus der Umgebungsluft oder aus der Wand des Probengefäßes („Leach-Out“) stammen. In beiden Fällen misst man mit der Zeit zunehmend mehr Verunreinigungen und würde im schlimmsten Fall ein falsch positives Ergebnis erhalten. Idealerweise wählt man die Probezugsgefäße so aus, dass sich Leach-Out möglichst nicht auf den zu bestimmenden Parameter auswirkt: Glasflaschen für die TOC-Bestimmung, Kunststoffflaschen für die Messung der Leitfähigkeit. Unabhängig vom Material des Gefäßes sollten die Proben möglichst kurz und möglichst kalt gelagert werden, um ein repräsentatives Ergebnis zu erhalten.

Elemental Impurities

Auch das zweite neue Thema „Elemental Impurities“ enthält gute neue Hinweise. Zur Erinnerung: Mit diesem Konzept wird der alte Schwermetalltest von Arzneimitteln ersetzt. Die alte Testmethode war zu unspezifisch, die Methode wird nun an die modernen Techniken angepasst. Basierend auf toxikologischen Erkenntnissen wurden die verschiedenen metallischen Elemente nun auf ihre gesundheitliche Gefahr bzw. Kritikalität eingestuft und in die Klassen 1, 2A, 2B und 3 eingeteilt. Für alle Elemente wurden maximale tägliche Dosen („PDE-Werte“) spezifiziert. Die Elemente mit der geringsten akzeptablen Dosis sind Blei, Quecksilber, Arsen und Cadmium und sind der Klasse 1 zugehörig. Im Falle von Reinstwasser erfolgt die größtmögliche Aufnahme von Schwermetallen durch den Patienten bei großvolumigen Injektionspräparaten (USP <1231> geht von Volumina bis 2000 Millilitern pro Tag aus). Um als Betreiber oder Qualitätssicherer die eigene Situation zu analysieren, betrachtet man zunächst das Trinkwasser. Da USP <1231> nur die WHO-Grenzwerte und die der US EPA zitiert, sind nachfolgend auch die in Deutschland gültigen Spezifikationen aufgeführt. Die folgende Tabelle beschreibt die Grenzwerte für Schwermetalle in Arzneimitteln beziehungsweise im Trinkwasser.

Element

USP <232> [µg/ml]

WHO [µg/ml]

ICH Q3D [µg/ml]

98/83/EC Trinkwasserrichtlinie EU [µg/ml]

TWVO Deutschland [µg/ml]

US EPA Vorschrift Trinkwasser [µg/ml]

Vorschrift für

Arzneimittel

Arzneimittel

Arzneimittel

Trinkwasser

Trinkwasser

Trinkwasser

Quecksilber (Hg)

0,0015

0,006

0,001

0,001

0,001

0,002

Blei (Pb)

0,0025

0,01

0,0025

0,01

0,01

0,015

Cadmium (Cd)

0,001

0,003

0,001

0,01

0,003

0,005

Arsen (As)

0,0075

0,01

0,0015

0,01

0,01

0,01

Tabelle 1: Grenzwerte verschiedener Regularien für Schwermetalle, angegeben für parenterale Aufnahme der Arzneimittel (Volumen 2000 Milliliter)

Im europäischen Arzneibuch findet man das Thema „Elemental Impurities“ in den Kapiteln 2.4.20 und 5.20. Allerdings sind hier für die oben genannten Stoffe keine eigenen PDE-Werte aufgelistet, weswegen im Folgenden die Spezifikationen der ICH Q3D-Leitlinie verwendet werden (Table A.2.2, Seite 22).

Anhand der Tabelle lässt sich insgesamt feststellen, dass die Grenzwerte für Fertigarzneimittel nie um mehr als den Faktor 10 niedriger (also strenger) liegen als die Grenzwerte für Trinkwasser. USP <1231> geht davon aus, dass die Aufreinigung der Schwermetalle in üblichen Wasseraufbereitungsanlagen (egal ob Membranverfahren oder Verdampfung) um den Faktor 100 bis 1000 liegt. Somit hat man eine valide Risikobegründung, die neuen geforderten Grenzwerte sauber einzuhalten. Darüber hinaus stellt der beschriebene Fall die Worst-Case Bedingungen dar (2 Liter täglich parenteral verabreicht). Ein Blick in die eigene Trinkwasseranalyse offenbart ohnehin vielleicht, dass im Trinkwasser gar keine Schwermetalle detektiert werden konnten. Und auf dem Weg von der Probenahmestelle bis zum Eintritt in die Wasseraufbereitung sollte die Rohrleitung in der Regel keine Kontaminationsquelle darstellen (Bleirohre sollte es ja nicht mehr geben). Um ganz sicher zu gehen, kann der Betreiber das Reinstwasser im Verteilsystem exemplarisch auf die oben genannten Schwermetalle analysieren.

Die hier durchgeführte Betrachtung kann der Leser bei Bedarf in seine Risikoanalyse zum Thema Elemental Impurities als Anlage aufnehmen und so sein Reinstwasser bewerten. Für Inhalations-präparate und orale Arzneiformen sind andere PDE-Werte und andere Aufnahmevolumina spezifiziert. Der hier angenommene Fall ist eine Worst-Case-Betrachtung.

Die zwei geänderten Abschnitte des USP-Kapitels behandeln die Themen Mikrobiologie und kritische Prozessparameter im Verteilsystem.

Mikrobiologie

Wie auch für die chemischen Tests wurden Hinweise zu den Hold Times für mikrobiologische Untersuchungen des Wassers in der neuen Guideline (Kapitel 8.5.1) ergänzt. Es wird darauf hingewiesen, dass sich das Inkubationsergebnis durch lange Standzeiten der Probe sowohl ungewollt verbessern als auch verschlechtern kann. Bei sehr sauberer Probe (und Gefäß) werden die gefundenen Keime mit längerer Zeit wohl eher weniger werden, bei tendenziell unreineren Proben wird sich die Anzahl vermehren. Das Risiko für falsch positive/negative Ergebnisse steigt also mit längerer Standzeit. Bei einer Standzeit der Probe von über zwei Stunden sollte sie gekühlt werden. Dann sollte die Inkubation innerhalb von 24 Stunden erfolgen. Reicht diese Zeit nicht aus, muss eine Standzeitvalidierung durchgeführt werden.

Kritische Prozessparameter im Verteilsystem

Zu guter Letzt wurden noch die potentiell kritischen Prozessparameter im Verteilsystem geändert. Neu aufgenommen wurde die Temperatur, um den Sanitisierungsprozess bei Heißwasser (und im Grunde auch die Lagertemperatur) überwachen zu können. Zusätzlich ist die Empfehlung entfallen, Partikel im Verteilsystem zu messen, was auch sinnvoll erscheint. Eventuelle Partikel, die sich im Trinkwasser befinden, werden während des Aufbereitungsprozesses stufenweise sicher abgeschieden. Die Umkehrosmosemembran lässt mit einer Trenngrenze von ca. 100 Dalton ohnehin nur kleinste Partikel durch, die zusätzlich messtechnisch kaum mehr vernünftig erfassbar wären. Ein Eintrag von Partikeln wäre somit nur noch über die Behälterbelüftung denkbar, und diese ist grundsätzlich mit einem Partikelfilter versehen. Eventuell dennoch im Verteilsystem vorhandene Partikel würden, sofern in polarer Form vorliegend, ohnehin zusätzlich durch die Leitfähigkeitsmessung detektiert.

Abschließend lässt sich sagen, dass für den Betreiber mit der Änderung der Guideline nicht wirklich neue Forderungen aufkommen werden. Bereits existierende Anforderungen werden jedoch besser erläutert oder Hilfestellungen dazu gegeben. Die finale Version von USP <1231> wird im ersten Supplement USP 41 – NF 36 erscheinen. Mit der Publikation ist daher erst 2018 zu rechnen.

LOGFILE-21-USP-1231.pdf

Image

Seit 01. Juni 2016 gibt es eine neue Version von USP <1231>: Wasser für pharmazeutische Anwendungen. Am 01. Dezember 2016 tritt sie in Kraft. Das Arzneibuchkapitel ist in der neuen Version sehr umfangreich und enthält viele praxisnahe Anleitungen zum Betrieb von Pharmawasser-Anlagen.

Im PDF-Download erfahren Sie mehr über die folgenden Aspekte der neuen USP <1231>:

  • Die kurze Übersicht: Was ist USP <1231> und was gibt es Neues?
  • Die ausführliche Übersicht mit Erläuterungen und wichtigen Hinweisen
  • Speisewasseranforderungen
  • Monographien der Wasserqualitäten
  • Validierung und Qualifizierung der Wassersysteme
  • Design und Betrieb von Wassersystemen
  • Probezug
  • Chemische Attribute
  • Mikrobiologische Attribute
  • Warnlimits, Aktionslimits und Spezifikationen

Fritz Röder
Allergan plc
E-Mail: roederfritz@googlemail.com

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