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GMP LOGFILE: Leitartikel

13.06.2017

LOGFILE Nr. 23/2017 – Innovation in der Arzneimittelherstellung - PDA Annual Meeting 2017

Innovation in der Arzneimittelherstellung - PDA Annual Meeting 2017, Anaheim

Lesezeit 8 min.

von Thomas Peither

 

Von der Reparatur genetischer Defekte über Einwegmaterial bis hin zur kontinuierlichen Herstellung reichten die Themen beim diesjährigen Annual Meeting der PDA. Im kalifornischen Anaheim trafen sich ca. 800 Teilnehmer, um über Herausforderungen in der Arzneimittelherstellung für heutige und zukünftige Produkte zu sprechen. Interessante Präsentationen zeigen die Breite der dargestellten Themen:

Kontinuierliche Herstellung

Mit der kontinuierlichen Herstellung (Continuous Manufacturing) beschäftigten sich mehrere Vorträge und griffen dabei auch Aspekte wie Wissensmanagement auf. Es wurde wieder einmal unterstrichen, dass für eine kontinuierliche Herstellung ein hoher Grad an Prozessbeherrschung, Prozesskenntnis und z. T. Umstellung auf Herstellungsverfahren notwendig wird, die kontinuierlich betrieben werden können. Die Vorteile der kontinuierlichen Herstellung liegen laut Dr. Rapti Madurawe, FDA, auf der Hand:

  • Reduzierung der Herstellungskosten
  1. kleinere Anlagen
  2. weniger Lösungsmittel und Abfall
  3. kleinerer ökologischer Fußabdruck
  • Steigerung der Qualität
  1. Verbesserung des Prozessverständnisses
  2. schnellere Entwicklung von Herstellanlagen
  3. Steigerung der Produktqualität in Echtzeit
  • zufriedenere Patienten
  • schnellere Marktversorgung
  • agile und flexible Produktion
  • schnelle Reaktionszeit für Notfälle und Arzneimittelengpässe

Gute Gründe, um sich mit der kontinuierlichen Herstellung insbesondere bei Neuzulassungen zu beschäftigen. An mehreren Stellen wurde betont, dass damit häufig eine „Entschleunigung“ der Herstellung einhergeht. Die Prozesse können auch langsamer und an kleineren Maschinen stattfinden (small & slow) – die kontinuierliche und fehlerfreie Herstellung macht diese vermeintlichen Nachteile schnell wett. Dies dürfte nicht nur bei so manchem Anlagenhersteller einen Umdenkprozess auslösen.

Isolatoren sind ein Beispiel für Innovationen in der Herstellung

„Wo gibt es denn Innovationen in der Arzneimittelherstellung?“, diese Frage stellte Barry Starkman, DPS Engineering, in einem Vortrag über flexible Herstellungseinrichtungen für Produkteinführungen. Der Siegeszug von Isolatoren war für ihn ein anschauliches Beispiel, wie man die Produktqualität erhöhen und zugleich Herstellkosten und –Zeiten reduzieren kann. Er wünschte sich weitere solche Innovationen, die aber kaum zu erkennen sind.

Grundlegend anders können Herstellungseinrichtungen für neuartige Therapien auf biotechnologischer oder molekularer Basis sein. Dabei stellen sich auch viele Fragen um die GMP-Konformität. Dies ging bei dem Vortrag von Prof. Bruce Conklin, Gladstone Institute of Cardiovascular Disease, so weit, dass die Frage erörtert wurde, ob eine genetische Veränderung mit der CRISPR-Technik eine Operation oder eine pharmazeutische Behandlung darstellt. Die Frage konnte nicht geklärt werden, die Antwort wird jedoch einen erheblichen Einfluss auf die anzuwendenden Qualitäts-Anforderungen bei der Anwendung dieser neuen Technologie haben. Manche Vorträge ließen daher die Teilnehmer sehr weit in die Zukunft blicken!

Knowledge Management

„Vertrauen ist ein wesentlicher Erfolgsfaktor für behördliche Flexibilität“, so Dr. Ursula Busse, Novartis. Und sie ergänzt, dass dieses Vertrauen schnell verloren gehen kann. Wie hängt das nun mit Wissensmanagement zusammen? Nun, Vertrauen kann man nicht nur verlieren, sondern muss zunächst erworben werden, z. B. durch Wissenstransparenz. Wer mit den Behörden sein Wissen über die Prozesse teilt, dem wird häufig Vertrauen entgegengebracht bzw. das Vertrauen wächst. Und schon sind wir mitten im Thema Wissensmanagement. Wenn hier die Behörden mit eingebunden werden, dann können diese aufgrund des Wissens auch manche Entscheidung besser mittragen. Aber in der Regel ist bis dahin ein weiter Weg – denn noch sind viele Beziehungen in der GMP-Überwachung durch die Vergangenheit belastet. Und manches Unternehmen hat das Wissen noch nicht präsent. Es muss verborgenes Wissen (tacit knowledge) erst ins Bewusstsein bringen (explicit knowledge).

Diese Wissenstransformation ist schon deshalb sehr schwierig, weil ja das verborgene Wissen nicht offensichtlich ist. Denn alleine der Vorgang, das verborgene Wissen zu erkennen, stellt einen enormen Wissenszuwachs dar.

Im Rahmen des Lebenszyklusmodells sollte sich jeder Arzneimittelhersteller darüber Gedanken machen, welches Wissen er den Behörden zur Verfügung stellt. Denn wenn es z. B. um Änderungen der Zulassung geht, muss den Behörden sowieso viel offengelegt werden. Warum also nicht schon vorher? So könnten vielleicht auch Zulassungsänderungen schneller vonstattengehen.

Post-approval Changes (PAC)

Emma Ramnarine, Genentech/Roche, stellte die Ergebnisse der Umfrage der PDA Task Force PAC iAM (Post-Approval Changes for Innovation in Availability of Medicines) vor. “Wissen führt zu Produkt- und Prozessverständnis”, auch Emma Ramnarine erwähnte diese oft gehörte Aussage. Wissen ermöglicht überhaupt erst Änderungen nach Zulassung, die den Herstellungsprozess hin zur kommerziellen Herstellung verbessern.

85 Mitarbeiter der Pharmazeutischen Industrie aus den Bereichen Qualität, Zulassung, Herstellung, Technik und Entwicklung beantworteten die Fragen der Task Force. Die Ergebnisse der Umfrage repräsentieren zu 33 % Unternehmen, die mehr als 100 verschiedene Produkte (Arzneimittel, biotechnologische Arzneimittel oder Wirkstoffe) herstellen. 38 % der Antwortenden gaben an, 500 bis 700 PACs im Jahr zu erstellen. Ca. 80 % reichen die PACs in 25 bis 100 Ländern weltweit ein.

Aus welchen Gründen werden PACs initiiert?

Prozessverbesserungen

89 %

Expansion/Reduktion von Herstellungskapazitäten

76 %

Änderungen der Herstellungsstätte

73 %

Aufrüstung oder Ersatz von obsoleter Ausrüstung

71 %

Technologietransfer

69 %

Änderungen in der Spezifikation / der Prüfung

69 %

Ersatz von Ausgangsmaterial

64 %

Regulatorische Verpflichtung

60 %

Einführung von innovativen Technologien

60 %

Compliance mit neuen Regularien

53 %

Produktbezogene Änderung (z. B. Kombinationsprodukt, neue Formulierung)

47 %

Andere

4 %

Am zeitaufwändigsten ist die Vorbereitung der Änderungen - sowohl die Zeit von der Initiierung der Änderung bis zur Versendung des PAC an die Behörde, als auch die Zeit von Einreichung bis zur Genehmigung. Die Zeit für die anschließende Implementierung ist im Vergleich dazu zu vernachlässigen.

Für die meisten Teilnehmer der Umfrage korreliert die Komplexität eines PAC mit den speziellen nationalen Anforderungen. Post-approval change management protocols (PACMPs) oder comparability protocols werden als nützlich beschrieben. 70 % der Antwortenden geben an, dass PACMPs weltweit akzeptiert werden.

Aber es gibt immer noch vieles zu verbessern! 97 % denken, dass der derzeitige PAC-Prozess technologische Fortschritte verhindert, und mehr als 50 % geben an, dass manchmal oder öfter vorgeschlagene Änderungen aufgrund der regulatorischen Hürden (zu aufwändig, zu komplex) nicht implementiert wurden.

Big Data

Was wäre ein aktueller Kongress ohne das Thema „Big Data“? Das Ziel gibt dabei den Weg vor: „Was will ich mit den Daten erreichen?“ Den Zuhörern wurde bewusst, dass man Daten vielseitig interpretieren kann, was nicht immer zielführend sein muss. Aber wer kein Ziel hat, der wird durch Zufall nur selten dort ankommen. Wie bei vielen Aktivitäten ist die Zieldefinition schwierig, und die Informationstechnik bzw. Programmierer und Analysten werden sich einfacher tun, wenn das Ziel vorgegeben ist.

Dr. Michele D'Alessandro, Merck & Co., zeigte die Entwicklung der Daten-Analysen auf:

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Folgende Leitprinzipien sind dabei hilfreich:

  • „Selbstbedienung“ als Vorgabe
    Das heißt, dass die Mitarbeiter sich Informationen und Daten aktiv holen sollen.
  • Analysen und Informationen sollten in die Prozesse eingebettet sein.
  • Der Prozess sollte dabei führend sein und die Datenhoheit haben.
    Auf Pinnwänden können hilfreiche Informationen / Daten zentral sichtbar sein.
  • Informationen jeweils zum aktuellen Stand veröffentlichen.
  • Die Verantwortung für die Generierung von Daten sollte dem passenden Prozess zugeordnet werden.
  • Die Mitarbeiter, die die Daten generieren, sollten die Verantwortung für die Richtigkeit der Daten haben.
  • Entwicklung von Lösungen, die oft verändert werden können und durchaus auch wieder verworfen werden sollten.

Die Datenhoheit ist ein kritischer Aspekt und Michelle D’Alessandro empfahl „Daten als gewonnen aus fokussierter Informationsverwaltung“ zu sehen. Ein weiterer Tipp war, mit „minimalem In-vestment in die Infrastruktur und Software“ zu beginnen, um ein zügiges Scale-Up / Scale-Down zu ermöglichen. Es ist wichtig, Informationen zu teilen und sie innerhalb der gesamten Organisation sichtbar zu machen.

LOGFILE-23-PDA-Annual-Meeting-2017.pdf

Quellen:

Emma Ramnarin, Post-approval Change and Knowledge Management – Where are We? Results from the PAC iAM Task Force Survey, PDA Annual Meeting 2017, Anaheim, CA

Rapti D. Madurawe, FDA, Continuous Manufacturing – An FDA Perspective, PDA Annual Meeting 2017, Anaheim, CA

Michele C. D’Alessandro, Big Data to Optimize Manufacturing, PDA Annual Meeting 2017, Anaheim, CA

Barry Starkman, The Emerging Environment of Aseptic Filling, PDA Annual Meeting 2017, Anaheim, CA

Ursula Busse, The Future State – Knowledge Management and Sharing to Reduce Regulatory Burden, PDA Annual Meeting 2017, Anaheim, CA

Autor:

Thomas Peither
Maas & Peither AG – GMP-Verlag
Schopfheim, Deutschland
E-Mail: thomas.peither@gmp-verlag.de

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