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GMP LOGFILE: Leitartikel

19.06.2018

LOGFILE Nr. 24/2018 – Die unendliche Geschichte des Annex 1 und die Hürden der aseptischen Herstellung

Die unendliche Geschichte des Annex 1 und die Hürden der aseptischen Herstellung

Ein Bericht über die Europäische Jahreskonferenz 2018 der ISPE

8 Min. Lesezeit

von Thomas Peither

 

Was sind die wichtigsten Änderungen im Entwurf des Annex 1? Wie ist die Sicht der Überwachungsbehörden? Diesen Fragen gehe ich in meinem Bericht von der Europäischen Jahreskonferenz der ISPE nach. Der Artikel fasst für Sie die Diskussionen und Ergebnisse zum neuen Annex 1 des EU-GMP-Leitfadens zusammen.

Im Mai hatte ich Ihnen bereits die wichtigsten Punkte aus den Sessions zu Pharma 4.0 vorgestellt (LOGFILE 19/2018). Dieser Text (und Vieles mehr) wurde auch in meiner Live-Berichterstattung von der Konferenz unter Linkedin (#gmppublishing) veröffentlicht.

Mehr als 600 Branchenexperten und 30 Behördenvertreter besuchten die 5. Europäische Jahreskonferenz der ISPE, die vom 19. – 21. März 2018 in Rom stattfand.

Andy Hopkins, GMP-Inspektor bei der britischen Überwachungsbehörde MHRA, seit Jahren ein bekannter Redner auf der ISPE-Konferenz, befasste sich mit der langen Geschichte des Annex 1. Der Annex 1 und die Hürden, die diesem von 1996 bis zum heutigen Tag im Wege stehen, sind nach wie vor aktuell. Ende März 2018 endete die Kommentierungsphase zum Entwurf des revidierten Dokuments. Nun ist es die Aufgabe der EMA, den nächsten Schritt zu unternehmen - nämlich alle Stellungnahmen zu prüfen.

An wen richtet sich der Annex 1, für welche Produkte und Einrichtungen gilt er? Das Dokument hat eine große Bedeutung und Hopkins legte den Schwerpunkt insbesondere auf das Qualitäts-Risikomanagement. Interessanterweise hat er einen Rückgang des Wissens über aseptische Herstellung in der Industrie ausgemacht.

Er bot Einblicke in einige wichtige Änderungen im Annex. Hinweis: Der GMP-Verlag veröffentlichte bereits Anfang 2018 eine ausführliche Analyse. (LOGFILE 03/2018, LOGFILE 04/2018)

Andy Hopkins fasste die sechs wichtigsten Änderungen zusammen:

  • Notwendigkeit einer dokumentierten Strategie zur Kontaminationskontrolle
  • Basierend auf Qualitäts-Risikomanagement (QRM) ist das Design für die Risikoverminderung ausschlaggebend
  • Notwendigkeit der Verwendung aktueller Technologien (z. B. RABS, Isolatoren und auch Robotertechnik)
  • Alte Technologien aus den 70ern wie offene Räume der „Klasse A“ oder Vorhänge werden in Zukunft nicht mehr akzeptiert.
  • Die Anlagen müssen so gestaltet sein, dass die Bediener von Räumen der Klasse A ferngehalten werden.
  • Sobald das Design optimiert ist:
    - Denken Sie an Prozesskontrollen und eine Überwachungsstrategie
    - Das Design muss überprüft und (gegebenenfalls) aktualisiert werden und zwar auf der Basis von: spezifischem System-Feedback und umfassenden Informationen zu technologischen Verbesserungen und Fortschritten

Nichts Neues unter der Sonne des Annex 1 - wir müssen abwarten, was die Endversion bringen wird.

Das Qualitäts-Risikomanagement über den gesamten Lebenszyklus in der aseptischen Herstellung ist eines der Themen von Rick Friedman von der FDA. Er ist ausgewiesener Experte in diesem Bereich. Das Wichtigste in der aseptischen Herstellung sind: die Menschen! Und natürlich gibt es viele weitere Risiken, die Tag für Tag gemeistert werden müssen.

Ein stabiler gleichgerichteter Luftstrom in ISO-5-Bereichen, Rauchuntersuchungen, Produktionssicherheit, Gestaltung, konsistente Produktqualität, Risikoverminderung, Media Fills, ...; er gab einen guten Überblick über Bereiche mit Verbesserungspotential. „Menschliches Versagen ist immer noch der häufigste Grund für Kontaminationen“, erklärte Rick Friedman (siehe auch Abbildung 1 zur Verringerung des Risikos durch Menschen).

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Abbildung 1: Verringerung des Risikos durch Menschen mittels verschiedener Möglichkeiten der Abtrennung

Er sprach auch über die verschiedenen Lösungen zwischen offenen und geschlossenen Systemen und referenzierte Warning Letter, um die Problemfelder aufzuzeigen. Modernisierung ist notwendig und „Innovation ist ein sozialer Prozess“, erklärte Friedman - und man muss alle Akteure einbinden, um die Innovation voranzutreiben.

Wir fürchten, dass der Annex 1 auf nicht-sterile Produkte angewendet werden könnte

„Die endgültige Veröffentlichung des Annex 1 wird für Dezember 2018 erwartet“, so Jean-Francois Duliere. Er sprach über die Zusammenarbeit verschiedener ISPE-Untergruppen bei der Formulierung einer Stellungnahme zum Annex 1.

Allgemeine Anmerkungen waren: Präzisierung des Wortlauts, Ersetzen von „könnte, sollte“ durch „muss, wird“; Verbesserung des Glossars; Verbesserung von Definitionen, die mit „Risiko“ verbunden sind; Präzisierung in Bezug auf Laminar-Flows und gleichgerichtete Strömung; genauere Definitionen, z. B. RABS, offen, geschlossen. Es gab auch einige Empfehlungen zur Umstrukturierung der Kapitel 6 und 9.

Eine Sorge, die Duliere ansprach, aber nicht weiter ausführte, war, dass viele Stellungnahmen die Sorge ausdrücken, dass der Annex 1 auch auf nicht-sterile Produkte angewendet werden könnte.

Es gab viele Nachfragen zu Mitarbeiter-Aspekten wie Qualifikation, mikrobielle Überwachung, Kleidung und Verwendung von Mobiltelefonen. Kommentare zu den Räumlichkeiten betrafen zum Beispiel HVAC-Filter, Partikelgrößenklassifizierung, Umgebungshintergrund, Zugang zu kritischen Bereichen, Luftstromvisualisierung. Es gab nur wenige Kommentare zu Betriebsmitteln, aber viele zu Produktion und speziellen Technologien: Definition der Kontamination, Zugang zu Sterilisierungsvorgängen, Austritt aus dem Autoklaven, PUPSIT, Laden/Entladen von Gefriertrocknern, viele Präzisierungen der Formulierung (siehe Abbildung 2).

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Abbildung 2: ISPE-Kommentare zum Annex 1 in Bezug auf Produktion und spezielle Technologien

Zusammenfassend erhielt, sammelte, bündelte und sandte die ISPE am 20. März eine große Anzahl von Kommentaren an die EMA. Die Präsentation von Jean-Francois Duliere bot einen guten Einblick in die umfangreiche Arbeit.

Annex 1: Antworten von Überwachungsbehörden

Die Fragerunde mit Vertretern von drei Überwachungsbehörden lieferte viel Input und zahlreiche Tipps für die Branche. Vladislav Shestakov, Russland, Rick Friedman, USA, und Andy Hopkins, Großbritannien, gaben einen guten Einblick in ihre Auslegungen des Entwurfs des Annex 1 und die nächsten Schritte.

Andy Hopkins erklärte, dass die EMA sich jede einzelne Stellungnahme ansehen werde - sie werden diese Schritt für Schritt durchgehen. Allerdings könne nicht jede Stellungnahme aufgenommen werden; einige werden miteinander im Widerspruch stehen. Am Ende werde ein konsensfähiges Dokument stehen.

Einige der diskutierten Fragen und ihre Antworten:

F: Welche Raumklasse ist für das Laden und Entladen von sterilen Lyophilisations-produkten erlaubt?

A: Solange der Stopfen nicht eingesetzt ist, ist es kritisch und nur Klasse A ist akzeptabel.

F: PUPSIT (preuse post-sterilisation integrity testing) - warum ist dies immer noch eine Anforderung?

A: Wir brauchen PUPSIT - wir sehen im Moment keine andere Möglichkeit. Wenn Sie dieses Verfahren ändern möchten, müssen Sie uns einen belegten wissenschaftlichen Ansatz vorweisen.

F: Was ist unter persönlicher Disqualifizierung zu verstehen?

A: Es wird dokumentiert, wann Personal Reinräume betreten darf (Schulung, Überwachung, etc.). Aber wenn Sie zum Beispiel nach längerer Erfahrung und ausreichender Schulung immer noch eine erhöhte Kontamination bei Mitarbeitern feststellen, sollten Sie Maßnahmen ergreifen und die Personen eventuell disqualifizieren. Wenn jemand kritisch krank ist, sollte eine Disqualifizierung erfolgen. Dies wurde auch schon früher im GMP-Leitfaden gefordert.

„ICH Q9 ist umgesetzt - ein Dokument, das Ihnen die Möglichkeit gibt, mit einem risikobasierten Ansatz Entscheidungen zu treffen.“

 

LOGFILE-24-Annex1-ISPE-Konferenz.pdf

 

Quellen:

Andrew Hopkins, MHRA: Annex 1 – ISPE Update, Europäische Jahreskonferenz 2018 der ISPE, Rom

Rick Friedman, Deputy Director FDA/CDER Office of Compliance: Current Perspectives on Aseptic Processing, Europäische Jahreskonferenz 2018 der ISPE, Rom

Jean-Francois Duliere, Pharmacy Senior Consultant, Technip France: Annex 1 Draft, ISPE Commenting Process, Europäische Jahreskonferenz 2018 der ISPE, Rom

Thomas Peither, Live-Berichterstattung von der Konferenz unter Linkedin (#gmppublishing)

Autor:

Thomas Peither
Redaktionsleiter
Maas & Peither AG - GMP Verlag
E-Mail: thomas.peither@gmp-publishing.com
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