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GMP LOGFILE: Leitartikel

12.07.2016

LOGFILE Nr. 27/2016 – Qualifizierung von Single-Use-Komponenten: Standardisierung ist notwendig

Qualifizierung von Single-Use-Komponenten:
Standardisierung ist notwendig

von Christopher Smalley

 

Bei der Jahrestagung der Parenteral Drug Association (PDA), die vom 14. bis 16. März in San Anto-nio im amerikanischen Bundesstaat Texas stattfand, stellten Dr. Sabrina Restrepo und Dr. Chris Smalley für Merck, Sharp & Dohme ein Poster mit dem Titel „Qualifizierung von Single-Use-Komponenten: Standardisierung ist notwendig“ vor. Anhand dieses Posters plädierten sie für die Standardisierung verschiedener Attribute von Single-Use-Komponenten, um die schnelle Verbrei-tung und den verstärkten Einsatz dieser Komponenten in der sich rasch entwickelnden pharma-zeutischen und biopharmazeutischen Produktion zu fördern.

Die Problemstellung

Aufgrund der zunehmenden Verwendung von Komponenten mit individuellem Design, die sich in vielen Fällen sehr ähnlich sind, wächst die Anzahl der Bestandsartikel, die verwaltet werden müs-sen. Das führt zu einer komplexeren Lieferkette und deutlich mehr Anzeigen von Lieferanten-wechsel. Es sind mehr Ressourcen erforderlich, um diese Anzeigen ordnungsgemäß zu verwalten, das Risiko hinsichtlich der Zuverlässigkeit von Komponenten ist höher und Unternehmen stehen beim Inventarmanagement vor ganz neuen Herausforderungen.

Lösungsvorschläge

Die Anforderungen der Anwender müssen klar definiert werden. Als Beispiel bieten sich die von Merck, Sharp & Dohme (MSD) formulierten Anforderungen an Lieferanten an. Sie können mehrere der folgenden Attribute umfassen.

  • Attribut 1: Prüfung auf Biokompatibilität
  • Attribut 2: Mechanische Eigenschaften
  • Attribut 3: Gasübertragungseigenschaften
  • Attribut 4: Tests für Kunststoffmaterialien gemäß USP-Kapitel <661>
  • Attribut 5: Europäisches Arzneibuch (E.P.) 5.2.8. zu TSE/BSE
  • Attribut 6: TOC-Analyse (Total Organic Carbon)
  • Attribut 7: pH/Leitfähigkeit
  • Attribut 8: Prüfung auf extrahierbare Substanzen (Extractables/Leachables)
  • Attribut 9: Prüfung auf chemische Kompatibilität
  • Attribut 10: Studien zur Proteinadsorption
  • Attribut 11: Prüfung auf Endotoxine
  • Attribut 12: Sterilisierungsvalidierung (z. B. Gammastrahlung)
  • Attribut 13: Unversehrtheit der Behälterverschlüsse
  • Attribut 14: Partikel
  • Attribut 15: Kalibrieren von integrierten Geräten
  • Attribut 16: Frei von als Sonderfall klassifizierten Verbindungen

Beim Definieren der Anforderungen werden nicht immer alle dieser Attribute berücksichtigt:

Attribut 15 (Kalibrieren von integrierten Geräten) gilt nicht für alle Geräte, sondern lediglich für Bioreaktoren. Schläuche, Verbindungen oder Filter sind davon nicht betroffen. Zu den Attributen, die immer berücksichtigt werden, gehören Attribut 1 (Prüfung auf Biokompatibilität, USP <87> und <88>, ISO 10993), Attribut 2 (mechanische Eigenschaften, z. B. Gas- und Dampfübertragung), Attribut 4 (USP <661>), wenn das Material ein Kunststoff ist, Attribut 5 (BSE/TSE-Sicherheit), Attri-but 8 (Prüfung auf Extractables und, wenn erforderlich, Leachables), und Attribut 16 (Abwesenheit von als Sonderfall klassifizierten Verbindungen). Attribute, die in jedem Fall erwartet werden, sind in der Liste fett formatiert.

Das letzte Attribut, Abwesenheit von als Sonderfall klassifizierten Verbindungen, stellt für Merck, Sharp & Dohme ein Dilemma dar. Das PQRI (Product Quality Research Institute) hat mit den Best Practices für OINDP (Oral Inhalation and Nasal Drug Products) einen Leitfaden zu Extractables veröffentlicht, der besagt, dass diese „Special Case“-Verbindungen nicht in prozessberührenden Komponenten vorkommen sollten, die bei der Herstellung oder Verpackung von OINDP-Produkten eingesetzt werden. Zu diesen Verbindungen zählen PAK (polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe), PNA (polynukleare aromatische Kohlenwasserstoffe) und 2-MBT (2-Mercaptobenzothiazol). Sie treten häufig in Industrieruß auf, der als Füllmaterial in schwarzem EPDM (Ethylen-Propylen-Dien-Kautschuk) verwendet wird. Da es keinen Leitfaden für Extractables in parenteralen Komponenten gibt, verwendet Merck, Sharp & Dohme die Best Practices für OINDP. Alle von MSD getesteten Komponenten der Hersteller von schwarzem EPDM enthalten jedoch die als Sonderfall klassifizierten Verbindungen. Da dies gemäß den Best Practices nicht zulässig ist, geht MSD davon aus, dass das Vorhandensein dieser Verbindungen noch nicht einmal mithilfe einer Risikobeurteilung gerechtfertigt werden kann. Wenn mit hohem Druck oder hohen Temperaturen gearbeitet wird, wie beispielsweise im Fall von Reindampf oder bei der Dampfsterilisation, gibt es allerdings häufig nicht viele gute Alternativen.

Dies ist nur einer der Gründe, die dafür sprechen, mehrere der Attribute von Single-Use-Komponenten zu standardisieren. Wie kann das Attribut „Extractables und Leachables“ standardi-siert werden?

  • Lieferanten von Single-Use-Systemen (SUS) nutzen das von der BioPhorum Operations Group (BPOG) entwickelte Standardized Extractable Protocol (Weibing Ding, Gary Masen, Ekta Mahajan, Seamus O’Connor und Ken Wong, Pharmaceutical Engineering, Novem-ber/Dezember 2014, Band 334, Nr. 6). In diesem standardisierten Protokoll werden die zu verwendenden Analysemethoden sowie die Zeitpunkte beschrieben, an denen Proben zu Testzwecken entnommen werden, um Konsistenz bei den für Extractables zusammenge-tragenen Daten zu erzielen.
  • SUS-Lieferanten bieten Endanwendern gut dokumentierte, reproduzierbare und einfach interpretierbare Studiendaten. Dies ermöglicht Endanwendern eine wissenschaftliche und risikobasierte Implementierung, bei der die Produktqualität, Sicherheit und Effizienz nicht beeinträchtigt werden.
  • Robuste und standardisierte technische Pakete/Datenpakete ermöglichen es, Dokumente auf effiziente Weise bei den Regulierungsbehörden einzureichen.
  • SUS-Lieferanten arbeiten mit den Endanwendern zusammen, um anhand der Daten der Testergebnisse den Prozess des Standardized Extractable Protocol robuster zu gestalten.
  • Methoden für die Ermittlung des Risikofaktors und der DESIGN SPACE werden entwickelt, um den Bedarf an Leachables-Studien zu verringern, wenn nur ein geringes Risiko besteht.

» Variablen für den potenziellen Risikofaktor: Nähe zum Endprodukt, Fähigkeit des Lö-sungsmittels, Stoffe zu extrahieren, Kontaktdauer, Kontaktoberfläche, Temperatur

Dr. Restrepo und Dr. Smalley hoffen, die Experten in der pharmazeutischen und biopharmazeuti-schen Industrie von dem Design Space-Konzept zu überzeugen, das eine schnelle und effiziente Risikobeurteilung ermöglicht. Ihr Vorschlag für einen Design Space, der für den Großteil der Single-Use-Komponenten anwendbar ist, umfasst die folgenden Prozessparameter:

  • Temperatur: ≤ 60 Grad Celsius
  • Dauer: ≤ 72 Stunden (könnte gemäß dem Standardized Protocol der BPOG verlängert werden)
  • pH-Wert: 3 bis 11
  • Lösungsmittel auf Wasserbasis
MSD verwendet bei der Standardisierungsstrategie verschiedene Ansätze. Dazu zählen:
  • Implementierung des internen Single-Use-Netzwerks (SUN) von MSD, Zusammenarbeit in einem Netzwerk
  • Single-Use-Katalog für die wichtigsten Single-Use-Komponenten, Unterstützung durch ein Wissensmanagement-Tool
  • Nutzung von vorhandenen Lieferantendaten
  • Entwicklung einer Norm für Single-Use-Komponenten
  • Implementierung des Design Space
  • Standard-Risikobeurteilung mit klaren Erwartungen hinsichtlich der zusätzlichen internen Qualifizierung, die je nach Umfang des Risikos erforderlich ist

Aufruf an die Leser

Unsere Branche muss sich gemeinsam für die Standardisierung einsetzen. Das erfordert Folgendes:

  • Teilnahme an Standardisierungsmaßnahmen in der Branche
  • Mitarbeit am ISPE-Leitfaden für Single-Use-Systeme als Autoren und Lektoren
  • Teilnahme an den gemeinsam durchgeführten Maßnahmen der BPOG/BPSA
    o Anzeigen von Änderungen bei den Lieferanten
    changenotification@biophorum.com
    o Lastenheft (User requirements)
    userrequirements@biophorum.com
  • Implementierung des Standardized Extractable Protocol der BPOG
  • Verwendung eines Design Space, bei dem die am häufigsten verwendeten Prozessbedin-gungen berücksichtigt werden sowie Vereinfachung der Risikobeurteilung und der für die Implementierung erforderlichen Qualifizierung für SUS, die den Kriterien des Design Space entsprechen

Fazit

Mit diesen Erläuterungen zum Ansatz für Single-Use-Komponenten möchte MSD andere Unter-nehmen und die Überwachungsbehörden motivieren, über dieses Thema zu diskutieren und die Anforderungen für Single-Use-Komponenten genauer zu definieren. Den Lieferanten soll es er-möglicht werden, einen Teil dieser Erwartungen zu erfüllen. Die Anforderungen sollen so schneller und mit geringerem Aufwand erreicht werden. Durch die Standardisierung werden die schnelle Verbreitung und der verstärkte Einsatz von Single-Use-Komponenten gefördert.

Autor:

Christopher Smalley
Merck & Co., Inc. (known as Merck Sharp & Dohme outside of North America), West Point, PA 19486, USA
E-Mail: christopher.smalley@merck.com

Logfile 27: Qualifizierung von Single-Use-Komponenten.pdf

Bei der Jahrestagung der Parenteral Drug Association (PDA), die vom 14. bis 16. März in San Antonio im amerikanischen Bundesstaat Texas stattfand, stellten Dr. Sabrina Restrepo und Dr. Chris Smalley für Merck, Sharp & Dohme ein Poster mit dem Titel „Qualifizierung von Single-Use-Komponenten: Standardisierung ist notwendig“ vor. Anhand dieses Posters plädierten sie für die Standardisierung verschiedener Attribute von Single-Use-Komponenten, um die schnelle Verbreitung und den verstärkten Einsatz dieser Komponenten in der sich rasch entwickelnden pharmazeutischen und biopharmazeutischen Produktion zu fördern.

Die Problemstellung

Aufgrund der zunehmenden Verwendung von Komponenten mit individuellem Design, die sich in vielen Fällen sehr ähnlich sind, wächst die Anzahl der Bestandsartikel, die verwaltet werden müssen. Das führt zu einer komplexeren Lieferkette und deutlich mehr Anzeigen von Lieferantenwechsel. Es sind mehr Ressourcen erforderlich, um diese Anzeigen ordnungsgemäß zu verwalten, das Risiko hinsichtlich der Zuverlässigkeit von Komponenten ist höher und Unternehmen stehen beim Inventarmanagement vor ganz neuen Herausforderungen.

Lösungsvorschläge

Die Anforderungen der Anwender müssen klar definiert werden. Als Beispiel bieten sich die von Merck, Sharp & Dohme (MSD) formulierten Anforderungen an Lieferanten an. Sie können mehrere der folgenden Attribute umfassen.

  • Attribut 1: Prüfung auf Biokompatibilität
  • Attribut 2: Mechanische Eigenschaften
  • Attribut 3: Gasübertragungseigenschaften
  • Attribut 4: Tests für Kunststoffmaterialien gemäß USP-Kapitel <661>
  • Attribut 5: Europäisches Arzneibuch (E.P.) 5.2.8. zu TSE/BSE
  • Attribut 6: TOC-Analyse (Total Organic Carbon)
  • Attribut 7: pH/Leitfähigkeit
  • Attribut 8: Prüfung auf extrahierbare Substanzen (Extractables/Leachables)
  • Attribut 9: Prüfung auf chemische Kompatibilität
  • Attribut 10: Studien zur Proteinadsorption
  • Attribut 11: Prüfung auf Endotoxine
  • Attribut 12: Sterilisierungsvalidierung (z. B. Gammastrahlung)
  • Attribut 13: Unversehrtheit der Behälterverschlüsse
  • Attribut 14: Partikel
  • Attribut 15: Kalibrieren von integrierten Geräten
  • Attribut 16: Frei von als Sonderfall klassifizierten Verbindungen

Beim Definieren der Anforderungen werden nicht immer alle dieser Attribute berücksichtigt:

Attribut 15 (Kalibrieren von integrierten Geräten) gilt nicht für alle Geräte, sondern lediglich für Bioreaktoren. Schläuche, Verbindungen oder Filter sind davon nicht betroffen. Zu den Attributen, die immer berücksichtigt werden, gehören Attribut 1 (Prüfung auf Biokompatibilität, USP <87> und <88>, ISO 10993), Attribut 2 (mechanische Eigenschaften, z. B. Gas- und Dampfübertragung), Attribut 4 (USP <661>), wenn das Material ein Kunststoff ist, Attribut 5 (BSE/TSE-Sicherheit), Attribut 8 (Prüfung auf Extractables und, wenn erforderlich, Leachables), und Attribut 16 (Abwesenheit von als Sonderfall klassifizierten Verbindungen). Attribute, die in jedem Fall erwartet werden, sind in der Liste fett formatiert.

Das letzte Attribut, Abwesenheit von als Sonderfall klassifizierten Verbindungen, stellt für Merck, Sharp & Dohme ein Dilemma dar. Das PQRI (Product Quality Research Institute) hat mit den Best Practices für OINDP (Oral Inhalation and Nasal Drug Products) einen Leitfaden zu Extractables veröffentlicht, der besagt, dass diese „Special Case“-Verbindungen nicht in prozessberührenden Komponenten vorkommen sollten, die bei der Herstellung oder Verpackung von OINDP-Produkten eingesetzt werden. Zu diesen Verbindungen zählen PAK (polyzyklische aromatische Kohlenwasserstoffe), PNA (polynukleare aromatische Kohlenwasserstoffe) und 2-MBT (2-Mercaptobenzothiazol). Sie treten häufig in Industrieruß auf, der als Füllmaterial in schwarzem EPDM (Ethylen-Propylen-Dien-Kautschuk) verwendet wird. Da es keinen Leitfaden für Extractables in parenteralen Komponenten gibt, verwendet Merck, Sharp & Dohme die Best Practices für OINDP. Alle von MSD getesteten Komponenten der Hersteller von schwarzem EPDM enthalten jedoch die als Sonderfall klassifizierten Verbindungen. Da dies gemäß den Best Practices nicht zulässig ist, geht MSD davon aus, dass das Vorhandensein dieser Verbindungen noch nicht einmal mithilfe einer Risikobeurteilung gerechtfertigt werden kann. Wenn mit hohem Druck oder hohen Temperaturen gearbeitet wird, wie beispielsweise im Fall von Reindampf oder bei der Dampfsterilisation, gibt es allerdings häufig nicht viele gute Alternativen.

Dies ist nur einer der Gründe, die dafür sprechen, mehrere der Attribute von Single-Use-Komponenten zu standardisieren. Wie kann das Attribut „Extractables und Leachables“ standardisiert werden?

  • Lieferanten von Single-Use-Systemen (SUS) nutzen das von der BioPhorum Operations Group (BPOG) entwickelte Standardized Extractable Protocol (Weibing Ding, Gary Masen, Ekta Mahajan, Seamus O’Connor und Ken Wong, Pharmaceutical Engineering, November/Dezember 2014, Band 334, Nr. 6). In diesem standardisierten Protokoll werden die zu verwendenden Analysemethoden sowie die Zeitpunkte beschrieben, an denen Proben zu Testzwecken entnommen werden, um Konsistenz bei den für Extractables zusammengetragenen Daten zu erzielen.
  • SUS-Lieferanten bieten Endanwendern gut dokumentierte, reproduzierbare und einfach interpretierbare Studiendaten. Dies ermöglicht Endanwendern eine wissenschaftliche und risikobasierte Implementierung, bei der die Produktqualität, Sicherheit und Effizienz nicht beeinträchtigt werden.
  • Robuste und standardisierte technische Pakete/Datenpakete ermöglichen es, Dokumente auf effiziente Weise bei den Regulierungsbehörden einzureichen.
  • SUS-Lieferanten arbeiten mit den Endanwendern zusammen, um anhand der Daten der Testergebnisse den Prozess des Standardized Extractable Protocol robuster zu gestalten.
  • Methoden für die Ermittlung des Risikofaktors und der DESIGN SPACE werden entwickelt, um den Bedarf an Leachables-Studien zu verringern, wenn nur ein geringes Risiko besteht.

Variablen für den potenziellen Risikofaktor: Nähe zum Endprodukt, Fähigkeit des Lösungsmittels, Stoffe zu extrahieren, Kontaktdauer, Kontaktoberfläche, Temperatur

Dr. Restrepo und Dr. Smalley hoffen, die Experten in der pharmazeutischen und biopharmazeutischen Industrie von dem Design Space-Konzept zu überzeugen, das eine schnelle und effiziente Risikobeurteilung ermöglicht. Ihr Vorschlag für einen Design Space, der für den Großteil der Single-Use-Komponenten anwendbar ist, umfasst die folgenden Prozessparameter:

  • Temperatur: ≤ 60 Grad Celsius
  • Dauer: ≤ 72 Stunden (könnte gemäß dem Standardized Protocol der BPOG verlängert werden)
  • pH-Wert: 3 bis 11
  • Lösungsmittel auf Wasserbasis

MSD verwendet bei der Standardisierungsstrategie verschiedene Ansätze. Dazu zählen:

  • Implementierung des internen Single-Use-Netzwerks (SUN) von MSD, Zusammenarbeit in einem Netzwerk
  • Single-Use-Katalog für die wichtigsten Single-Use-Komponenten, Unterstützung durch ein Wissensmanagement-Tool
  • Nutzung von vorhandenen Lieferantendaten
  • Entwicklung einer Norm für Single-Use-Komponenten
  • Implementierung des Design Space
  • Standard-Risikobeurteilung mit klaren Erwartungen hinsichtlich der zusätzlichen internen Qualifizierung, die je nach Umfang des Risikos erforderlich ist

Aufruf an die Leser

Unsere Branche muss sich gemeinsam für die Standardisierung einsetzen. Das erfordert Folgendes:

  • Teilnahme an Standardisierungsmaßnahmen in der Branche
  • Mitarbeit am ISPE-Leitfaden für Single-Use-Systeme als Autoren und Lektoren
  • Teilnahme an den gemeinsam durchgeführten Maßnahmen der BPOG/BPSA

o Anzeigen von Änderungen bei den Lieferanten
changenotification@biophorum.com

o Lastenheft (User requirements)
userrequirements@biophorum.com

 

  • Implementierung des Standardized Extractable Protocol der BPOG
  • Verwendung eines Design Space, bei dem die am häufigsten verwendeten Prozessbedingungen berücksichtigt werden sowie Vereinfachung der Risikobeurteilung und der für die Implementierung erforderlichen Qualifizierung für SUS, die den Kriterien des Design Space entsprechen

Fazit

Mit diesen Erläuterungen zum Ansatz für Single-Use-Komponenten möchte MSD andere Unternehmen und die Überwachungsbehörden motivieren, über dieses Thema zu diskutieren und die Anforderungen für Single-Use-Komponenten genauer zu definieren. Den Lieferanten soll es ermöglicht werden, einen Teil dieser Erwartungen zu erfüllen. Die Anforderungen sollen so schneller und mit geringerem Aufwand erreicht werden. Durch die Standardisierung werden die schnelle Verbreitung und der verstärkte Einsatz von Single-Use-Komponenten gefördert.
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