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GMP LOGFILE: Leitartikel

15.11.2016

LOGFILE Nr. 42/2016 – Reinigungsgrenzwerte: Umsetzung toxikologischer Risikobewertung Teil 1

Reinigungsgrenzwerte: Umsetzung toxikologischer Risikobewertung – Teil 1

(5 Minuten Lesezeit)

Zusammenfassung des Seminars „Reinigungsgrenzwerte: Umsetzung toxikologischer Risikobewertung“

von Dr. Sabine Paris

 

Mit der Revision der Kapitel 3 und 5 sowie des Annex 15 des EU-GMP-Leitfadens und der zugehörigen EMA-PDE-Guideline (EMA/CHMP/ CVMP/ SWP/169430/2012 - Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilities) erfolgte ein Paradigmenwechsel bei der Festlegung von Grenzwerten für die Reinigungsvalidierung. Anstelle der zuvor genutzten Kriterien, wie z. B. 10 ppm oder 1/1000 der therapeutischen Dosis des Vorprodukts, ist jetzt ausschließlich eine toxikologische Risikobewertung basierend auf PDE-Werten zulässig.

Das Seminar „Reinigungsgrenzwerte: Umsetzung toxikologischer Risikobewertung“ der FORUM · Institut für Management GmbH am 28. Juni 2016 in Mannheim wartete mit drei hochkarätigen Experten aus Industrie und Behörde auf. Die Teilnehmer erfuhren anschaulich und praxisrelevant, wie eine toxikologische Bewertung erfolgt, wie Reinigungsgrenzwerte festgelegt werden können und worauf ein GMP-Inspektor achtet.

Klaus Eichmüller, Leiter des Dezernates II 23.3 Pharmazie beim Regierungspräsidium Darmstadt, Dr. Andreas Flückiger, Leiter des Bereichs Gesundheitsschutz in der Konzernabteilung für Sicherheit, Gesundheitsschutz und Umweltschutz, und Dr. Hans-Martin Schwarm, Senior Advisor for Pharma and Health Care, führten durch das informative und interaktive Programm. Einige wichtige Aspekte des Tages fasst dieser Artikel zusammen.


Wie war das Verfahren zur Festlegung von Grenzwerten vor dem 01.03.2015?

Klaus Eichmüller und Andreas Flückiger schilderten die Historie der GMP-Regularien. Bis zum 28.02.2015 galten die früheren Versionen der Kapitel 3.6 und 5.17 ff. für die Vermeidung von Kreuzkontaminationen bei der Herstellung von Arzneimitteln. Für Produkte mit hoch sensibilisierenden Wirkstoffen oder biologischen Wirkstoffen, die von lebenden Mikroorganismen stammen, waren fest zugeordnete Einrichtungen (dedicated facilities) gefordert. Weitere Arzneimittel (“such as certain antibiotics, certain hormones, certain cytotoxics, …“) sollten ebenfalls in dedicated facilities produziert werden. Wobei der Begriff „certain“ viel Interpretationsspielraum ließ. Nur in Ausnahmefällen konnte die Herstellung in Mehrzweckanlagen erfolgen.

Diese Ausnahmefälle – die allerdings zur Regel wurden – sollten mit Risikomanagement gemäß ICH Q9 legitimiert werden. „Die Industrie hat jedoch oftmals Risikoanalysen geboten, die auf schlecht fundierten Annahmen basierten (Typus FMEA ohne robuste Datenbasis). Die Reinigungsvalidierungskriterien waren konservativ aber unwissenschaftlich“, so Andreas Flückiger.

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Die traditionellen Kriterien sagen jedoch wenig oder nichts über die Langzeittoxizität einer Substanz aus, die für das Thema Kreuzkontamination von Interesse ist. Auch werden die substanzspezifischen Eigenschaften im Falle des 10 ppm- und des visually-clean-Kriteriums gar nicht berücksichtigt. Im Falle des 1/1000-Dosiskriteriums wird zwar die therapeutische Dosis berücksichtigt, jedoch sagt dies nichts über mögliche anderweitige Effekte des Wirkstoffs aus. „Insbesondere die LD50 ist vollkommen unbrauchbar, da der Wert die akute Toxizität einer einzelnen hohen Dosis beschreibt, und diese korreliert statistisch betrachtet ganz schlecht mit der chronischen Toxizität, die es im Kontext der Anlagen-Reinigung zu berücksichtigen gilt“, so Andreas Flückiger.

Wie sind die GMP-Regularien zur Verhinderung von Kreuzkontamination seit dem 01.03.2015?

Aufgrund der (negativen) Inspektionserfahrungen mit bisherigen Risikoanalysen hatten die Europäischen GMP-Überwachungsbehörden in den ersten Entwürfen des Kapitels 3 mehrere Produktkategorien genannt, für die dedicated facilities verpflichtend sein sollten (z.B. Zytostatika, Beta-Laktame). In der weiteren Entwicklung des Dokuments hin zu einer wissenschaftsbasierteren Grenzwertbestimmung sind u. a. das ISPE Risk-MaPP-Dokument zum Risikomanagement von Kreuzkontamination (ISPE Baseline Guide, Volume 7: Risk-Based Manufacture of Pharmaceutical Products (Risk-MaPP) – A Guide) eingeflossen. Die EMA hat im November 2014 eine zusätzliche Guideline über die Festlegung von gesundheitsbasierten Expositionsgrenzwerten (PDEs) veröffentlicht, welche beschreibt, wie die toxikologische Risikobewertung für die Festlegung von PDE-Werten zu geschehen hat.

Das Kapitel 3.6 des EU-GMP-Leitfadens fordert, dass zur Bewertung und Kontrolle der Risiken die Grundsätze des Qualitätsrisikomanagements eingesetzt werden sollten. Dedizierte (produktspezifische) Räumlichkeiten für Arzneimittel sind erforderlich, wenn
  • das Risiko nicht ausreichend durch operative und/oder technische Maßnahmen kontrolliert werden kann,
  • wissenschaftliche Daten keine Ableitung eines Grenzwertes erlauben (z. B. hohes allergenes Potential…), oder
  • die von der toxikologischen Bewertung abgeleiteten Grenzwerte unterhalb der Nachweisgrenze der Messmethode liegen. Es sollten auch anhand eines Referenzmusters oder/und eines Farbfächers die Farben verglichen werden, da es produktionsbedingt durchaus zu Schwankungen kommen kann.

Was ist das PDE-Konzept?

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Warum sind auch bei der Nutzung der traditionellen Grenzwertkriterien keine Kreuzkontaminationen mit Folgen aufgetreten?

„Die traditionellen Werte sind zwar unwissenschaftlich, aber sehr konservativ, d. h. sie liegen in den meisten Fällen deutlich unter dem PDE-Wert“, erläuterte Andreas Flückiger. „In den Fällen, wo die alten Werte doch zu hoch lagen, traten die Effekte fast immer verzögert ein (z. B. mutagene oder kanzerogene Effekte). Diese hätte man nur nach intensivem Suchen gefunden.“ „Ein Vergleich der PDE-Werte mit dem 1/1000 der Dosis von über 300 Substanzen ergab, dass bei 15 % die PDE-Werte unterhalb der 1/1000-Dosis lagen“, ergänzte er. „Diese 15 % würden noch weiter schrumpfen, wenn man auch noch das 10 ppm-Kriterium anwendete.“

LOGFILE-42-Reinigungsgrenzwerte-Teil-1.pdf

In der nächsten Woche lesen Sie im zweiten Teil des Artikels wie sich der PDE-Wert berechnet, was bei der Erstellung eines PDE-Gutachtens zu beachten ist, ob es Alternativen gibt, und worauf ein GMP-Inspektor achtet.

Quellen:

Seminar „Reinigungsgrenzwerte: Umsetzung toxikologischer Risikobewertung - Kreuzkontaminationen vermeiden gemäß EU-GMP Leitfaden“ der FORUM · Institut für Management GmbH – am 28. Juni 2016 in Mannheim

GMP-BERATER Kapitel 8 Reinigungsvalidierung, Maas & Peither AG GMP-Verlag, Schopfheim, 2016

Alhenn und Anhalt, Reinigungsvalidierung – Positionspapier des BAH, Pharm.Ind. 77, Nr. 7,1074-1080 (2015)

Autorin:

Dr. Sabine Paris
Maas & Peither AG – GMP-Verlag, Schopfheim
E-mail: sabine.paris@gmp-verlag.de

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