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GMP LOGFILE: Leitartikel

22.11.2016

LOGFILE Nr. 43/2016 – Reinigungsgrenzwerte: Umsetzung toxikologischer Risikobewertung Teil 2

Reinigungsgrenzwerte: Umsetzung toxikologischer Risikobewertung – Teil 2

(5 Minuten Lesezeit)

Zusammenfassung des Seminars „Reinigungsgrenzwerte: Umsetzung toxikologischer Risikobewertung“

von Dr. Sabine Paris

 

 

In der letzten Woche erfuhren Sie im ersten Teil unserer Zusammenfassung des Seminars „Reinigungsgrenzwerte: Umsetzung toxikologischer Risikobewertung“ Näheres zum bisherigen Verfahren zur Festlegung von Grenzwerten in der Reinigungsvalidierung, zu den seit März 2015 geltenden neuen GMP-Regularien und zum PDE-Konzept.

Im zweiten Teil des Artikels lesen Sie, wie sich der PDE-Wert berechnet, was bei der Erstellung eines PDE-Gutachtens zu beachten ist, ob es Alternativen gibt, und worauf ein GMP-Inspektor achtet.

Wie errechnet sich der PDE-Wert?

Bei der Suche nach einem Grenzwert für lebenslange Exposition sind insbesondere die folgenden Fragen zu beantworten:

  • Was kann die Substanz bewirken?
  • Bei welcher Dosis tritt die Wirkung ein?

Dazu ist zum einen der Kritische Effekt einer Substanz festzulegen. Das kann ein gewollter (therapeutischer) oder auch ein ungewollter Effekt (z. B. Allergien, Missbildungen, Erbgutschädigung) sein. Der Kritische Effekt einer Substanz ist sozusagen deren schädlichste Wirkung.

Zum anderen muss die Referenzdosis für den Kritischen Effekt identifiziert werden. Dabei helfen die in den Studien ermittelten dosisbeschreibenden Werte, wie z. B. der NO(A)EL (No Observed (Adverse) Effect Level - beschreibt die höchste Dosis, bei der noch kein adverser Effekt beobachtet wurde.).

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Die Einheit des berechneten PDEs ist mg pro Person und Tag. Das Körpergewicht wird mit einbezogen (in der PDE-Leitlinie 50 kg als Standard) sowie Sicherheits-Faktoren/Korrekturfaktoren (F1-F5). Die Faktoren müssen mit eingebracht werden, da die als Startpunkt der Berechnung dienenden Daten zumeist für andere Zwecke erhoben wurden und nicht der Definition des PDE entsprechen (z. B. Studien am Tier, zu hoch oder zu kurz dosiert).

Zusätzlich muss noch die Bioverfügbarkeit berücksichtigt werden. Je nach Aufnahmeweg (parenteral, inhalativ, oral, dermal) kann diese sehr gut, aber auch sehr schlecht sein. Bei geringer Bioverfügbarkeit für einen Aufnahmeweg, darf die Exposition auf diesem Weg höher sein.

Bedeuten die neuen Regelungen eine Revolution im Reinigungsalltag?

Die drei Experten waren sich einig: Nein, es hat sich durch die Neuregelung keine Revolution im Reinigungsalltag ergeben. Die Grenzwertberechnung ist im Prinzip gleich geblieben, nur wird jetzt in der Rechenformel der PDE-Wert genutzt anstelle der traditionellen Kriterien. Und da die PDE-Werte in den meisten Fällen höher liegen, als die zuvor bestimmten Grenzwerte (s. o.), muss auch am Reinigungsprozedere (zumeist) nichts geändert werden.

Was ist bei der Erstellung des PDE-Berichts/des PDE-Gutachtens zu beachten?

Die Gutachten müssen so verfasst sein, dass sie auch für Nicht-Toxikologen (z. B. GMP-Inspektoren) verständlich sind. Form und Inhalt sind in der PDE-Leitlinie grob vorgegeben. Vom erstellenden Experten ist ein Lebenslauf beizufügen. Eine spezielle formale Qualifikation (Diplom etc.) für den Autor der Gutachten wird von der Leitlinie nicht gefordert. Allerdings gibt es laut Andreas Flückiger nur wenige Experten mit entsprechender Erfahrung.

Die Referenten stimmten überein, dass für manche Stoffe die toxikologische Bewertung durchaus relativ kurz und knapp sein kann, wie z. B. für Calciumcarbonat. In solchen Fällen kann die übliche tägliche Aufnahme durch Lebensmittel als Berechnungsgrundlage dienen. Wenn diese selbst mit dem größtmöglichen Rückstand niemals erreicht werden kann, benötigt man kein ausführlicheres Gutachten.

Worauf achtet ein GMP-Inspektor?

„Wichtig ist, dass die Reinigungsgrenzwerte von den toxikologischen Grenzwerten nachvollziehbar und korrekt abgeleitet werden. Auch müssen die verwendeten Quellen angegeben sein“, betonte Klaus Eichmüller. „Im Falle der Auslagerung der Aktivität, muss sichergestellt sein, dass sie in Übereinstimmung mit dem Kapitel 7 des EU-GMP-Leitfadens definiert, vereinbart und gesteuert wird. Die Verantwortlichkeit der Sachkundigen Person des Auftraggebers muss im Qualitätssystem eindeutig zugewiesen sein.“

Kapitel 5.20 des EU-GMP-Leitfadens fordert, dass die Maßnahmen zur Verhinderung von Kreuzkontaminationen nach festgelegten Verfahren regelmäßig überprüft werden. „Das wird in der Praxis leider öfter vergessen“, so Klaus Eichmüller.

Für den GMP-Inspektor sind u.a. folgende Aspekte bei der Inspektion der Reinigungsvalidierung relevant:

  • Geschlossenheit der Systeme
  • Reinigbarkeit der Systeme und Schnittstellen
  • Schnittstelle zur Qualifizierung
  • Prozessgrenzen und Anlagengrenzen

Welche Mängel werden bei GMP-Inspektionen gefunden?

Klaus Eichmüller nannte aus seiner Inspektionspraxis eine Reihe von unterschiedlichsten Mängeln bei der Reinigungsvalidierung. So nannte er u.a.:

  • Unvollständigkeit der zu berücksichtigenden Anlagen/-teile
  • Verfahren nicht validierbar, da Prozesse nicht stabil und/oder nicht hinreichend beschrieben
  • Zeitabstände zwischen Produktion und Reinigungsbeginn/Dauer der Gültigkeit der Reinigung nicht hinreichend definiert
  • Analytikverfahren nicht hinreichend validiert
  • Keine nachvollziehbare Rationale für akzeptierte Grenzwerte
  • Verfahren nicht hinreichend definiert und/oder geschult (z. B. SOPs zu umfangreich oder nicht in Landessprache)
  • Mängel bei der Berechnung der produktberührenden Oberfläche
  • Unkorrekte rechnerische Verunreinigungsumrechnung auf die gesamte Anlagenkette Interpretation des 1/1000 Dosis-Kriteriums als Sicherheitsfaktor Keine Berücksichtigung der korrekten kleinsten Folgechargengrößen
  • Nutzung anderer Prozesszeiten in der Validierung als in der Routine Worst-Case-Festlegungen ohne hinreichende toxikologische Datengrundlage
  • Unzureichende Lieferantenqualifizierung (u.a. kein Follow-up gefundener Mängel)

Gibt es eine Alternative zum PDE-Report?

„Der pharmazeutisch technische Ausschuss des BAH hat eine Rechenformel zur Abschätzung des PDE-Werts aus dem Arbeitsplatzgrenzwert (OEL - occupational exposure limits) entwickelt“, erläuterte Hans-Martin Schwarm. „Denn PDE-Werte sind nicht öffentlich zugänglich. Kleinere und mittlere Betriebe haben oft keinen Toxikologen im Haus und sind auf externe Informationsquellen und Dienstleister angewiesen. Als Alternative bieten sich die OEL-Werte an. Diesen liegen i. d. R. die gleichen toxikologischen Studien zugrunde und sind für viele Stoffe schon berechnet. Außerdem sind die Werte an vielen Stellen veröffentlicht. So sind z. B. die Sicherheitsdatenblätter der USP (United States Pharmacopeia) im Internet verfügbar. Der OEL stellt einen „Inhalationsgrenzwert“ dar und muss zu einem „oralen“ Grenzwert umgerechnet werden.“

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Zu beachten ist jedoch, so gaben auch die beiden anderen Referenten zu bedenken, dass die Datenblätter keine toxikologische Begründung für die Ableitung der Grenzwerte enthalten. Dies genügt allein nicht den Anforderungen der PDE-Leitlinie.

Für genotoxische Substanzen, für die oft der genotoxische NOEL nicht bekannt ist, eröffnet die PDE-Leitlinie in Verbindung mit der EMA Genotoxic Impurities Guideline die Nutzung des TTC-Konzepts (Threshold of Toxicological Concern). Allgemein wird ein Grenzwert von 1,5 µg pro Tag als toxikologisch unbedenklich eingestuft.

Visually clean kann zwar nicht als alleiniges Akzeptanzkriterium verwendet werden, ist aber als Detektionsmethode sehr gut geeignet. Wieso?

Hans-Martin Schwarm plädierte für die Nutzung der visually-clean-Detektionsmethode: „Mit dieser Methode können Rückstände von > 4 µg/cm2 zuverlässig gefunden werden. PDE-Werte als Akzeptanzkriterien ergeben in vielen Fällen höhere maximal zulässige Rückstände als die traditionellen Kriterien, so dass visually clean oft ausreicht. Der Vorteil ist, dass ich damit gleichzeitig eine kontinuierliche Verifizierung des Reinigungskonzepts durchführen kann.“

Zusammenfassung/Ausblick

Zusammenfassend lässt sich nach einem spannenden und interaktiven Seminartag mit vielen Detailinformationen und Hintergründen festhalten:

  • Seit dem 01.03.2015 setzen die EU-GMP-Regularien zur Vermeidung von Kreuzkontamination eine toxikologische Risikobewertung anhand von PDE-Werten voraus.
  • Die neue Forderung nach PDE-Grenzwerten in der Reinigungsvalidierung stellt keine Revolution im Reinigungsalltag dar.
  • Die PDE-Werte liegen zumeist deutlich höher als die Grenzwerte der bisherigen Berechnungen. Deswegen sollte man jetzt aber nicht schlechter reinigen!
  • Die PDE-Werte fußen auf einer soliden wissenschaftlichen Basis, was für die traditionellen Kriterien nicht zutrifft.
  • Die Zukunft wird zeigen, wie die Europäischen Inspektorate in den Inspektionen verfahren werden – Stichwort „Einheitlichkeit“.
  • Werden Alternativen zum PDE-Gutachten zulässig sein?

LOGFILE-43-Reinigungsgrenzwerte-Teil-2.pdf

Quellen:

Seminar „Reinigungsgrenzwerte: Umsetzung toxikologischer Risikobewertung - Kreuzkontaminationen vermeiden gemäß EU-GMP Leitfaden“ der FORUM · Institut für Management GmbH – am 28. Juni 2016 in Mannheim

GMP-BERATER Kapitel 8 Reinigungsvalidierung, Maas & Peither AG GMP-Verlag, Schopfheim, 2016

Alhenn und Anhalt, Reinigungsvalidierung – Positionspapier des BAH, Pharm.Ind. 77, Nr. 7,1074-1080 (2015)

Autorin:

Dr. Sabine Paris
Maas & Peither AG – GMP-Verlag
Schopfheim, Deutschland
E-Mail: sabine.paris@gmp-verlag.de

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