EMA: Aktualisierte Guideline zur Wirkstoffchemie

Die European Medicines Agency (EMA) hat ihre Leitlinie zu den Anforderungen an Herstellung und Kontrolle von Wirkstoffen in Arzneimitteln überarbeitet. Sie gilt ab dem 1. September 2026.

Die „Guideline on the chemistry of active substances“ wurde überarbeitet, um zusätzliche Empfehlungen zu besonders besorgniserregenden Verunreinigungen („cohort of concern“), insbesondere N-Nitrosaminen, aufzunehmen und die Abschnitte zu Ausgangsstoffen, Recovery und Reprocessing zu erweitern.

Was ist neu im Vergleich zur Version von 2016?

1. Starker Fokus auf Nitrosamine und mutagene Verunreinigungen

Die neue Guideline fordert ausdrücklich:

• Bewertung von Nitrosamin-Risiken über den gesamten Prozess hinweg
• Berücksichtigung von „cohort of concern“-Verunreinigungen (ICH M7)
• Implementierung robuster Kontrollstrategien

2. Deutlich höheres Prozessverständnis gefordert

Im Vergleich zur Vorgängerversion müssen Unternehmen nun bereitstellen:

• Vollständige Prozesstransparenz, einschließlich aller eingesetzten Materialien (z. B. Gase, Quenching- und Depletion-Reagenzien)
• Quantitative Angaben (z. B. molare Äquivalente, Überschüsse an Reagenzien)
• Klare Flussdiagramme und schrittweise Prozessbeschreibungen

3. Erweiterte Anforderungen an Ausgangsstoffe

• Stärkere Begründung der Auswahl von Ausgangsstoffen
• Verpflichtende Bewertung des Eintrags von Verunreinigungen, insbesondere mutagener Verunreinigungen
• Bewertung des Nitrosaminrisikos bereits auf Ebene der Ausgangsstoffe
• Erhöhte regulatorische Anforderungen bei Lieferanten- und Herstellungsänderungen

4. Verschärfte Vorgaben für Reprocessing und Recovery

• Klare Unterscheidung zwischen routinemäßigem und gelegentlichem Reprocessing
• Häufig angewandtes Reprocessing muss Teil des validierten Prozesses sein
• Recovery von Materialien muss risikobasiert bewertet werden
• Einsatz in späten Prozessschritten (z. B. im letzten Schritt) wird ohne Begründung nicht empfohlen

5. Explizite Control Strategy erforderlich (in Anlehnung an ICH Q11)

Die neue Guideline verlangt:

• Beschreibung der gesamten Control Strategy (nicht nur einzelner Kontrollen)
• Verknüpfung von Prozessverständnis, Verunreinigungsrisiken und Spezifikationen
• Wissenschaftlich begründete Entscheidungen auf Basis von Risikobewertungen

6. Erhöhte Anforderungen an Analytik

• Methoden müssen ausreichend sensitiv für toxikologisch relevante Grenzwerte sein
• Spezifische Anforderungen für den Nachweis von Nitrosaminen (Limit of Quantitation, LOQ)
• Stärkere Verknüpfung zwischen Analytik und Control Strategy

Quelle:

EMA: Chemistry of active substances (chemistry of new active substances) - Scientific guideline