EMA: 3 neue Fragen und Antworten zum EU-GMP-Anhang 1

Die EMA hat drei neue bzw. aktualisierte Fragen und Antworten zu Anhang 1 des EU-GMP-Leitfadens veröffentlicht. Sie befassen sich mit dem Bioburdenlevel und der -probenahme sowie mit offenen und geschlossenen Isolatoren. Die Antworten sind im Folgenden zusammengefasst:

Wie hoch ist die maximal akzeptable Keimbelastung?

Die Spezifikationsgrenzen für die Keimbelastung sollten NMT 10 KBE/100 ml betragen, in Übereinstimmung mit der Leitlinie "Sterilisation-medicinal-product and active-substance" (EMA/CHMP/CVMP/QWP/850374/2015). Dies gilt auch, wenn ein Vorfilter installiert ist. Ausnahmen können mit entsprechender Begründung in Betracht gezogen werden, z. B. bei Prozessen, die eine Fermentierung oder andere biologische oder pflanzliche Bestandteile beinhalten, bei denen ein höherer Bioburden-Grenzwert vor der Vorfiltration akzeptabel sein könnte. In solchen Fällen muss unbedingt nachgewiesen werden, dass der erste Filter vor der letzten Filtration einen Grenzwert für die Keimbelastung von NMT 10 KBE/100 ml erreichen kann, der mit den Hinweisen für die Herstellung der fertigen Darreichungsform (CPMP/QWP/486/95 und EMEA/CVMP/126/95) übereinstimmt.

Ist die Schnellmethode für den Nachweis von Mikroorganismen in Reinraumklassen A und B geeignet?

Die Schnellmethode ist eines der alternativen Überwachungssysteme, die den Nachweis von Mikroorganismen beschleunigen können, sofern die Anforderungen von Annex 1 Nummern 9.28, 9.30 und 9.31 erfüllt sind.

Gilt ein Isolator als "geschlossener Isolator", wenn der halbkontinuierliche Eintritt und/oder Austritt von Materialien während des Betriebs über reproduzierbare Biodekontaminationsschritte erfolgt?

In der Antwort wird auf die Unterscheidung zwischen zwei Arten von Isolatoren eingegangen, die in Annex 1 beschrieben sind. Geschlossene Isolatoren verhindern eine Kontamination von außen, indem sie aseptische Verbindungen zu Hilfsgeräten verwenden und während des gesamten Betriebs versiegelt bleiben. Offene Isolatoren hingegen ermöglichen einen kontinuierlichen Materialtransfer durch konstruierte Öffnungen, wobei die Isolierung durch Maßnahmen wie kontinuierlichen Überdruck aufrechterhalten wird.

Ein Isolator, der mit einer Materialtransferschleuse verbunden ist und eine reproduzierbare Biodekontamination (aktive Dampfphasen-Wasserstoffperoxid-Dekontamination (VPHP)) durchführt, kann als geschlossener Isolator betrachtet werden, wenn er eine externe Kontamination wirksam verhindert, was durch Qualifizierungs-/Validierungsstudien und Monitoringdaten belegt wird. Zu den besonderen Erwägungen gehören die Validierung der VPHP-Zyklen und der Schutz der Umgebung der Füllkammer durch eine abgedichtete Tür während der Beladung und Dekontamination. Es ist auf jeden Fall wichtig, diese Aspekte mit der zuständigen Behörde zu besprechen.

Was sind die Anforderungen an die Probenahme für die Keimbelastung zur Unterstützung der parametrischen Freigabe?

Anhang 1 und Anhang 17 betonen die Notwendigkeit eines Programms zur Überwachung der Keimbelastung vor der Sterilisation, um die parametrische Freigabe von Produkten zu unterstützen. Beide Dokumente betonen die Bedeutung der Entwicklung eines solchen Programms, der Durchführung von Bioburden-Tests für jede Charge (oder Untercharge) und der Auswahl von Probenahmestellen auf der Grundlage von für die Charge repräsentativen Worst-Case-Szenarien. Die Identifizierung aller bei den Tests gefundenen Organismen ist von entscheidender Bedeutung.

Den Herstellern wird empfohlen, die Keimbelastung auf Chargen- oder Teilchargenebene zu betrachten, wobei die Zeit zwischen Probenahme, Sterilisation und Prüfung sorgfältig zu berücksichtigen ist. Alle alternativen Ansätze sollten gründlich begründet werden, wobei die verwendeten Materialien, die Homogenität der Keimbelastung innerhalb der Teilchargen, das Vorhandensein von Organismen und die zwischen Probenahme und Sterilisation verstrichene Zeit zu berücksichtigen sind.

Quelle:

EMA GMP Q&As