EMA: Reflection Paper zu nicht-mutagenen Verunreinigungen (NMIs)

Die EMA hat ein neues Reflection Paper zur Qualifizierung nicht-mutagener Verunreinigungen (NMIs) veröffentlicht. Das Dokument beschreibt den aktuellen regulatorischen Denkstand zur Bewertung der Sicherheit neuer oder erhöhter Verunreinigungsniveaus, insbesondere wenn diese oberhalb der in ICH Q3A/Q3B definierten Qualification Thresholds liegen und erst nach Abschluss nicht-klinischer Toxikologiestudien identifiziert werden.

Der Anwendungsbereich umfasst chemisch synthetisierte Arzneimittel sowie Wirk- und Arzneimittelprodukt-bezogene Änderungen, z. B. infolge von Prozessänderungen. Das Reflection Paper geht nicht weiter auf das ALARP-Prinzip (As Low As Reasonably Possible) für die Festlegung von Verunreinigungsgrenzen ein; die Spezifikationsgrenzen sollten jedoch in der Regel auf Chargendaten basieren und nicht ausschließlich an toxikologisch qualifizierten Grenzwerten ausgerichtet sein.

Es ergänzt bestehende Leitlinien, insbesondere ICH Q3A(R2), ICH Q3B(R2) und ICH M3(R2), und schlägt alternative, nicht-tierexperimentelle Strategien zur Qualifizierung von NMIs vor. Der Umfang der erforderlichen Daten kann dabei – abhängig vom Risikoprofil – von keiner zusätzlichen Datengenerierung bis hin zu substanzspezifischen Studien reichen.

Die EMA betont, dass bei Bedarf an substanzspezifischen Sicherheitsdaten integrierte, gewichtete Bewertungsansätze (Weight-of-Evidence) angewendet werden können. Hierzu zählen unter anderem TTC-Konzepte (threshold of toxicological concern), (Q)SAR-Analysen ((quantitative) structure activity relationship), Read-across-Ansätze und In-vitro-Methoden, die eine fundierte Risikoabschätzung ohne zusätzliche allgemeine In-vivo-Toxikologiestudien ermöglichen können.

Quelle:

EMA: Qualification of non-mutagenic impurities - Scientific guideline