EMA: Finales Gutachten zu Nitrosaminen

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hat einen finalen Bericht zu Nitrosamin-Verunreinigungen veröffentlicht.

Darin werden die betroffenen Pharmahersteller aufgefordert, das Vorkommen von Nitrosaminen in Arzneimitteln so weit wie möglich zu reduzieren und die vorgegebenen Grenzwerte einzuhalten.

Wir haben für Sie einen Überblick erstellt, der die Empfehlungen des umfangreichen 90-seitigen  Berichts der EMA zusammenfasst: 

• Das Vorkommen von N-Nitrosaminen in Humanarzneimitteln soll so weit wie möglich reduziert werden, sich an den Grenzwerten der Prinzipien aus ICH M7 (R1) orientieren und auf Basis einer lebenslangen täglichen Exposition berechnet werden.
   
• Das Risiko des Vorkommens von Nitrosaminen soll von den Zulassungsinhabern bzw. den Antragsstellern evaluiert werden. Besteht ein Risiko, sind weitere Tests zur Bestätigung durchzuführen. Für neue Zulassungsanträge muss mit dem Antrag eine Risikobewertung für das Vorkommen von Nitrosaminen eingereicht werden.
   
• Die Risikobewertung soll Herstellungsprozesse von Wirkstoffen und Fertigprodukt unter Berücksichtigung der Ursachen umfassen sowie abschließende Bestätigungstests am Fertigprodukt, sofern ein Risiko besteht.
   
• Bei biologischen Arzneimitteln ist das allgemeine Risiko der Nitrosaminbildung sehr gering, jedoch sollen folgende Fälle berücksichtigt werden: Biologika mit chemisch synthetisierten Fragmenten, bei denen Risikofaktoren ähnlich zu chemisch synthetisierten Wirkstoffen bestehen, Biologika, denen während des Herstellungsprozesses absichtlich nitrosierende Reagenzien hinzugefügt werden, Biologika, die in Primärpackmitteln wie Blistern aus Nitrocellulose verpackt werden.
   
• Wurde mehr als ein Nitrosamin in einem Fertigprodukt oder dem Wirkstoff gefunden, ist sicherzustellen, dass das Gesamtrisiko der Summe bei lebenslanger Aufnahme 1:100.000 nicht überschreitet. Alternativ sollte die Summe aller gefundenen N-Nitrosamine den Grenzwert für das potenteste Nitrosamin nicht überschreiten.
   
• Kann der Grenzwert für ein einziges Nitrosamin nicht gemäß ICH M7 (R1) eingehalten werden, soll der Zulassungsinhaber unverzüglich einen Untersuchungsbericht einreichen, der die potenziellen/identifizierten Ursachen, vorbeugende/korrigierende Maßnahmen sowie eine Erörterung der Auswirkungen auf das Nutzen-Risiko-Verhältnis enthält. Die Behörden entscheiden fallorientiert.
   
• Ausnahmen für die Grenzwerte gelten für Fertigprodukte zur Behandlung von fortgeschrittenen Krebsstadien (hier gelten ICH Q3 A(R2), ICH Q3B(R2) und Q&A zu ICH S9) oder für den Fall dass der Wirkstoff selbst genotoxisch ist (hier können Grenzwerte für nicht-mutagene Verunreinigungen nach ICH M7 (R1) herangezogen werden).
   
• Gibt es ausreichend Daten zur Kanzerogenität aus Tierstudien für einen verlässlichen TD50-Wert, soll daraus ein substanzspezifischer Grenzwert abgeleitet werden.
   
• Werden N-Nitrosamine gefunden, für die es keine substanzspezifischen Daten gibt, so ist der klassenspezifische TTC von 18 ng/d aus der Lhasa-Datenbank zur karzinogenen Potenz zu verwenden.  

Zulassungsinhaber sind verpflichtet, Risikobewertungen für APIs sowie für das Fertigprodukt durchzuführen, sicherzustellen, dass die Arzneimittel gemäß Artikel 23 und Annex I der Direktive 2001/83/EC und Artikel 16 der Richtlinie (EC) 726/2004 nach den neuesten wissenschaftlichen und technischen Standards hergestellt werden und gegebenenfalls die Herstellungsprozesse entsprechend anzupassen.  
Zudem ist zu gewährleisten, dass alle Wirk- und Hilfsstoffe nach den Grundsätzen der Guten Herstellungspraxis gemäß Artikel 46(f) der Direktive 2001/83/EC hergestellt werden. 

Weitere detaillierte Informationen für Unternehmen finden Sie auf der Nitrosamin-Website der EMA. 

Quelle: 

EMA: CHMP assessment report