Die Überarbeitung umfasst die Neuaufnahme von

• Appendix 1, in dem die Nitrosamine gelistest sind, für die die nichtklinische Arbeitsgruppe (NcWP) AIs festgelegt hat, einschließlich neuer AIs für N-Nitrosamine, die unter Anwendung des CPCA ermittelt wurden,
• Annex 2, in dem der Ansatz zur Einstufung des krebserregenden Potentials von N-Nitrosaminen beschrieben wird,
• Annex 3, in dem die erweiterten Ames-Testbedingungen für N-Nitrosamine beschrieben werden.

Der Carcinogenic Potency Categorization Approach (CPCA)

Als CPCA wird ein Ansatz für die Zuordnung einer N-Nitrosamin-Verunreinigung auf der Grundlage einer Bewertung der im Molekül vorhandenen aktivierenden oder deaktivierenden Strukturmerkmale betrachtet. Im vorliegenden Zusammenhang werden aktivierende oder deaktivierende Merkmale als molekulare Unterstrukturen definiert, die mit einer Erhöhung oder Verringerung des krebserregenden Potenzials verbunden sind. Das zugrunde liegende Konzept der Struktur-Aktivitäts-Beziehung (SAR) wird in neueren wissenschaftlichen Veröffentlichungen für N-Nitrosamin-Verbindungen beschrieben und ist ein „Vorhersage-Modell“. In diesem Dokument wird ein konservativer Ansatz beschrieben, der den gegenwärtig besten verfügbaren wissenschaftlichen Stand dazu darstellt. Dieser Ansatz wird weiter angepasst werden, sobald neue Daten verfügbar sind.

Der Enhanced Ames-Test

Der Ames-Test, ein bakterieller Umkehrmutationstest, basiert auf den Standardempfehlungen der Testleitlinie Nr. 471 "Bacterial Reverse Mutation Test" der Organisation für wirtschaftliche Zusammenarbeit und Entwicklung (OECD). Für N-Nitrosamine werden diese verbesserten Testbedingungen für den Ames-Test empfohlen, da der Test unter Standardbedingungen für einige N-Nitrosamine wie N-Nitroso-Dimethylamin weniger empfindlich ist. Die Bedingungen für den erweiterten Ames-Assay-Test sind in Anhang 3 des Dokuments ausführlich beschrieben. Wird ein Standard-Ames-Assay durchgeführt, der ein positives Ergebnis liefert, ist ein zusätzlicher Assay unter verbesserten Testbedingungen nicht erforderlich.

Quelle:

EMA: Questions and answers for MAHs/applicants on the CHMP Opinion for Article 5(3) of Regulation (EC) No 726/2004 referral on nitrosamine impurities in human medicinal products