GMP-News

Die Industriegruppe MedTech Europa fordert die Europäische Kommission, das Europäische Parlament und alle EU-Mitgliedstaaten auf, dringend Lösungen anzubieten, um sicherzustellen, dass die Unternehmen die Fristen für die neue Medizinprodukteverordnung (MDR) und die neue In-vitro-Diagnostika-Verordnung (IVDR) einhalten können. Beide Verordnungn gelten ab Mai 2020 bzw. Mai 2022.

Am 17. Juli 2018 stimmte das britische Parlament mit  305 zu 301 Stimmen für eine Beteiligung Großbritanniens an der EMA (Europäische Arzneimittelagentur) auch nach dem Austritt aus der EU. Mit diesem Abstimmungsergebnis wird eine uneingeschränkte Mitarbeit in der EMA zu einem klaren Verhandlungsziel für die britische Regierung.

Zum 13. Juli 2018 sind erneut einige Änderungen in der AMWHV und der AM-HandelsV in Kraft getreten. Diese wurden im Bundesgesetzblatt Nr. 24 vom 12.07.2018 veröffentlicht.

Die Europäische Union (EU) und Japan haben am 18. Juli 2018 ihr Abkommen über die gegenseitige Anerkennung (MRA, Mutual Recognition Agreement) erweitert. Der Geltungsbereich umfasst nun auch sterile Produkte, pharmazeutische Wirkstoffe und Biologika einschließlich Impfstoffen.

Im Januar 2018 wurde von der EMA eine Umfrage durchgeführt, die sich an die Inhaber einer Marktzulassung für zentral zugelassene Arzneimittel richtete, für die ein regulatorisch bedeutsamer Schritt in Großbritannien erfolgt (z. B. Sitz des Zulassungsinhabers, Qualitätskontrolle, Freigabe). Erfragt wurde der Stand der Vorbereitungen in Bezug auf den Austritt von Großbritannien aus der EU im März 2019 (wir berichteten).

Valsartan, das aus der Produktion des chinesischen Wirkstoffherstellers Zhejiang Huahai Pharmaceutical kommt, soll mit N-Nitrosodimethylamin verunreinigt sein. Wie DAZ.online mitteilt, ist derzeit noch völlig unklar, wie stark die produktionsbedingte Verunreinigung ist. Dennoch sieht das BfArM derzeit keine akute Patientengefährdung. Der Stoff wurde von der internationalen Agentur für Krebsforschung der WHO und der EU als „wahrscheinlich krebserregend“ eingestuft.

Vom 2. – 7. Juni 2018 fand in Kobe, Japan, ein Treffen der ICH (International Council for Harmonisation) statt. In der dazu veröffentlichten Pressemitteilung wurden auch neue Themenbereiche vorgestellt, zu denen die ICH ab sofort Konzepte und entsprechende Arbeitspläne erstellen wird.

The US FDA initiated two new programs on a voluntary basis to gather industry feedback regarding the use of quality metrics. Namely these are a

• Quality Metrics Feedback Program and a
• Quality Metrics Site Visit Program

Highly Purified Water (HPW) wird aus dem europäischen Arzneibuch gestrichen, so berichtet die Europäische Arzneibuch-Kommission nach ihrer 160. Sitzung, die vom 20.-21. März 2018 in Straßburg stattfand. Die Monographie 1927 wird aufgrund der Redundanz von HPW und Wasser für Injektionszwecke (WFI) im April 2019 entfallen. Die revidierte Monographie für WFI (Wasser für Injektionszwecke, 0169) ist seit April 2017 in Kraft (wir berichteten).

Am 26. und 27 Juni 2018 fand in Berlin das dritte PDA Europe Annual Meeting statt. Live vor Ort war Redaktionsleiter Thomas Peither und brachte interessante Neuigkeiten mit.

Der Annex  2 "Manufacture of Biological active substances and Medicinal Products for Human Use" des EU-GMP-Leitfadens ist neu seit dem 26. Juni 2018 in Kraft.

Knapp zwei Jahre nach der Veröffentlichung eines Entwurfsdokuments zum Annex 17: Real Time Release Testinghat die Europäische Kommission nun eine finale Version veröffentlicht. Sie trägt den neuen Titel "Real Time Release Testing and Parametric Release". Das 8-seitige Dokument wird zum 26. Dezember 2018 in Kraft treten und damit die Vorgängerversion aus dem Jahr 2002 ablösen.

Die folgenden PIC/S-Leitlinien sind neu auf der Webseite veröffentlicht worden

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat am 19. Juni 2018 die revidierten Versionen der

• Practical guidance for procedures related to Brexit for medicinal products for marketing authorisation holders (MAH) und der

• Questions and Answers related to the United Kingdom's withdrawal from the European Union with regard to the medicinal products for human and veterinary use within the framework of the Centralised Procedure

veröffentlicht

Wie die US FDA auf ihrer Homepage mitteilt wurden am 17. Mai 2018 in Italien über 16.000 Packungen der Hormonpräparate Gonal-f RFF Redi-ject und Gonal-f Mutli-Dose entwendet. Die Präparate wurden samt Lieferwagen in der Nähe von Bari gestohlen.

Mit der Veröffentlichung des 52. Technischen Reports Nr. 1010 (TRS) der WHO wurden insgesamt elf Leitlinien final übernommen und zur Anwendung empfohlen.

Wieder ist Deutschland nicht dabei und somit noch nicht auf der Liste der anerkannten EU-Mitgliedsstaaten, denen die US FDA die Fähigkeit ausspricht, GMP-Inspektionen auf ihrem Niveau auszuführen. Neu anerkannt wurden hingegen Litauen und Irland.

Die Experten-Arbeitsgruppe, die derzeit mit der Revision von ICH Q3D beschäftigt ist, hat neu eine harmonisierte Berechnungsmethode für den PDE-Grenzwert zur Cadmiumaufnahme durch Inhalation erstellt.

Die EMA hat am 23. Mai 2018 einen Leitlinienentwurf zur Verantwortlichkeit des Sponsors für die Einhaltung von GMP- und GDP-Anforderungen an Prüfpräparate vorgelegt.

Die US FDA hat alleine im Mai fünf Warning Letters verschickt, die sich mit cGMP-Verstößen im großen Stil befassen.

Getroffen hat es dieses Mal

• Jilin Shulan Synthetic Pharmaceutical und Nox Bellcow Cosmetics Co, China
• Jalco Cosmetics, Australien
• Europharma Concepts, Irland
• Reine Lifescience, Indien.

Die britische Regierung muss eine Post-Brexit-Vereinbarung für die pharmazeutische Industrie sicherstellen, sagt das Business, Energy and Industrial Strategy Committee des britischen Parlaments. Wichtig wären eine möglichst nahe Angleichung an die EU, möglichst geringe Probleme aufgrund der Grenze zur EU und ein möglichst geringes Risiko für die Patienten sowie die Aufrechterhaltung des Weltmarktführerstatus der britischen Pharmaindustrie.

Vom 16 bis zum 18. April 2018 trafen sich das PIC/S Committee und das PIC/S Executive Bureau in Genf. Neue Leitlinien, Überarbeitungen und neue Arbeitsgruppen waren unter anderem das Ergebnis.

Die dänische Arzneimittelbehörde (Danish Medicines Agency) gab bekannt, dass sie kürzlich in Kopenhagen mit Mitarbeitern des japanischen Ministeriums für Gesundheit, Arbeit und Soziales (MHLW) und der japanischen Arzneimittel- und Medizinproduktebehörde (PMDA) zusammengetroffen sei, um die Verwendung von Real-World-Daten zu diskutieren.

Am 30. April 2018 hat die EMA das überarbeitete Frage-und-Antwort-Papier zur Implementierung der PDE (Permitted Daily Exposure)-Leitlinie veröffentlicht. Die sogenannte PDE-Leitlinie (Guideline on setting health based exposure limits for use in risk identification in the manufacture of different medicinal products in shared facilitie) ist bereits seit dem 1. Juni 2015 in Kraft. Sie enthält Anforderungen an die Bestimmung von gesundheitsbasierten Grenzwerten für die Herstellung von Arzneimitteln in Mehrzweckanlagen zur Verhinderung von Kreuzkontaminationen.

Die MHRA (UK’s Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) veröffentlichte Ende April einen 25-seitigen neuen 5-Jahres-Plan.

Die EMA (European Medicines Agency) ist mit Ihrem Standortwechsel von London nach Amsterdam einen wichtigen Schritt weitergekommen.

In July 2016, the Pharmaceuticals and Medical Devices Agency (PMDA) established the Innovative Manufacturing Technology Working Group (IMT-WG) as part of the “Projects Across Multi-Offices” in PMDA. The IMT-WG launched activities to examine desirable regulations that streamline the introduction of new manufacturing technologies, and selected continuous manufacturing as their primary target.

Bereits vor einem Jahr wurde das ICH Q3C(R6)-Dokument mit zwei neuen PDE-Leveln zu Restlösungsmitteln finalisiert veröffentlicht.

Am Donnerstag, den 19.4.2018, hat die FDA (US Food and Drug Administration) das Q7 Good Manufacturing Practice Guidance for Active Pharmaceutical Ingredients Q&A der ICH (International Council for Harmonisation) finalisiert.

Die zunehmende Globalisierung der Herstellung von Wirkstoffen und den damit entstehenden weltweiten Lieferketten führen dazu, dass Arzneimittelbehörden ihre Zusammenarbeit intensivieren. Die Notwendigkeit für Inspektionen rund um den Globus nimmt immer mehr zu.

Die WHO hat auf ihrer Website drei interessante Dokumente zur Kommentierung veröffentlicht:

• Eine 4-seitige Erhebung zur Herstellung von “Wasser für Injektionszwecke” (März 2018)
• Einen 20-seitigen Entwurf zu HVAC-Systemen: GMP for heating, ventilation and air-conditioning systems for non-sterile pharmaceutical dosage forms: Part 2; Interpretation of Part 1 – GMP for HVAC systems (Februar 2018)
• Einen 11-seitigen Entwurf zum Thema Qualifikation: Validation Appendix 6, Guidelines on Qualification

Am 3. April 2018 hat die EMA (European Medicines Agency) ein 4-seitiges Konsultationsdokument veröffentlicht, das sich mit der europäischen Dokumentvorlage für die Meldung von nicht-GMP-konformen Inspektionsergebnissen befasst. Was ist zu tun, wenn ein pharmazeutischer Hersteller nicht GMP-konform arbeitet, Produkte von diesem Herstellungsort aber zur Arzneimittelknappheit von wichtigen, lebensrettenden Arzneimitteln führen würde? Diese Fragestellung wird derzeit von der GMP/GDP Inspectors Working Group diskutiert. Die Frage „Was geschieht wenn?“ soll nun auch öffentlich besprochen werden.

Im März 2018 veranstaltete die AAMI die „International Conference on Medical Device Standards and Regulations“ in Arlington, Virginia. Dort wurden die kommenden regulatorischen Änderungen der europäischen Verordnungen über Medizinprodukte (Regulation on medical devices, MDR) und In-vitro-Diagnostika (Regulation on in-vitro diagnostic medical devices, IVDR) von Experten intensiv diskutiert.

Das BfArM (Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte) hat am 14.3.2018 eine weitere Meldung über gefälschte CellCept® 500 mg Filmtabletten der Firma Roche Reg. Ltd. veröffentlicht. Das Arzneimittel wird zur Prophylaxe von akuten Transplantatabstoßungsreaktionen eingesetzt.

Im Fokus des Meetings des Management Boards der European Medicines Agency (EMA) vom 15. März in London standen unter anderem folgende Punkte:

Knapp zwei Jahre nach Veröffentlichung eines Entwurfsdokuments legt die britische MHRA die finale Version ihrer „GxP Data Integrity Guidance and Definitions“ vor. Data Integrity ist schon seit Längerem ein Hot Topic in der GMP-Welt. Nicht zuletzt durch eine Vielzahl von Warning Letter der US FDA, die auf die verschiedensten Mängel in diesem Bereich aufmerkam machten, ist die Sensibilisierung für dieses Thema enorm gestiegen. Die Qualität von Arzneimitteln und damit die Sicherheit von Patienten, steht und fällt mit der Richtigkeit und Vertrauenswürdigkeit von Daten während der gesamten Lebensdauer eines Medikaments.

Die US Food and Drug Administration (FDA) ist gut beschäftigt. Wieder wurden drei Warning Letter veröffentlicht, die an Over-The-Counter (OTC)-Hersteller in China, Hong Kong und einen Pharmahersteller in den USA verschickt wurden. Zwei 483-Formulare gingen an die in Indien ansässigen Hersteller Aurobindo Pharma und Sun Pharmaceuticals Industries.

Während die britische Premierministerin Theresa May diverse Vorteile einer EMA-Mitgliedschaft Großbritanniens benennt, nimmt die EU eine eher entgegengesetzte Position ein. Ein Entwurfsdokument, das am 7. März 2018 vom Europarat veröffentlicht wurde, beschreibt die „Zukunftsaussichten“ für England aus Sicht der EU.

Zum 1. März 2018 hat die US FDA die Namen von vier weiteren europäischen Mitgliedsstaaten veröffentlicht. Gemäß dem MRA (Mutual Recognition Agreement) zur gegenseitigen Anerkennung von GMP-Inspektionen spricht die FDA diesen Ländern damit die Fähigkeit zu, GMP-Inspektionen nach amerikanischen Standards ausführen zu können. Um es vorweg zu nehmen: Deutschland ist auch dieses Mal nicht dabei.

Die MHRA hat ihre interessante Leitlinie zum Umgang mit OOS-Ergebnissen aktualisiert. Die Problematik im Umgang mit "Out of Specification" Ergebnissen ist immer eine Herausforderung. Viele Kundenanfragen, die wir erhalten, behandeln dieses Problem.

Die EMA (Europäische Arzneimittelagentur) hat einen 8-seitigen Arbeitsplan der GMP/GDP Inspectors Working Group 2018 vorgelegt, der unter anderem listet, welche Teile des EU-GMP-Leitfadens in 2018 überarbeitet werden sollen oder neu hinzukommen.

Nach der Veröffentlichung des Berichts zur bisherigen Umsetzung der Fälschungsrichtlinie innerhalb Europas (wir berichteten) hat die Europäische Kommission nun auch eine neue Version 9 des Fragen und Antworten-Dokuments zu den geforderten Sicherheitsmerkmalen für Arzneimittel veröffentlicht. Es wurden 21 weitere Fragen aufgenommen. Vier Fragen wurden überarbeitet.

Die britische Regulierungsbehörde MHRA und die CFDA (China Food and Drug Administration) haben eine gemeinsame Absichtserklärung (Memorandum of Understanding, MoU) unterzeichnet. Es beinhaltet den Austausch von Informationen bezüglich der Regulierung von Arzneimitteln und Medizinprodukten. Ein entsprechendes Treffen fand während des Besuchs der britischen Premierministerin May in China statt.

Mit der Fälschungsschutzrichtlinie 2011/62/EU werden ab Februar 2019 zwingend erforderliche Sicherheitsmerkmale für verschreibungspflichtige Arzneimittel eingeführt, gute Vertriebspraktiken gefördert, die Anforderungen an Großhändler und an Wirkstoffhersteller erhöht sowie die Regeln für die Einfuhr, Kontrolle und Prüfung von Wirkstoffen verschärft. Außerdem wird ein EU-weites Logo geschaffen, das legale Online-Händler von Arzneimitteln erkennbar macht (seit dem 1. Juli 2015).

Am 1. Februar 2018 hat die EMA eine Aktualisierung der verfahrensrechtlichen Empfehlungen für neuartige Therapien – Procedural Advice on the Evaluation of ATMPs – veröffentlicht. Ebenfalls neu ist ein Entwurfsdokument der – Draft Guideline on safety and efficacy follow-up and risk management of Advanced Therapy Medicinal Products –, die umfassend überarbeitet wurde.

Die MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency, UK) hat den Arzneimittelherstellern im Land versichert, dass sie beim EU-Austritt im  März 2019 keine unvorhergesehenen gesetzlichen Änderungen befürchten müssten. Dies geht aus einem Update über den Stand der Verhandlungen mit der EU hervor, das die MHRA am 16. Januar 2018 auf ihrer Website veröffentlicht hat.

Die EMA hat ganz aktuell am 23. Januar 2018 Details zu einer geplanten Umfrage für Inhaber einer Marktzulassung für zentral zugelassene Arzneimittel mit Standort Großbritannien veröffentlicht. Befragt werden sollen auch Unternehmen, die z. B. ihre Qualitätskontrolle oder Chargenfreigabe in England vornehmen oder deren Sachkundige Person für Pharmakovigilanz in England sitzt.

Wie jedes Jahr hat die FDA eine Liste aller Leitlinien veröffentlicht, die das CDER (Center for Drug Evaluation and Research) für das Jahr 2018 zur Veröffentlichung vorgesehen hat. Die Liste umfasst insgesamt 98 Dokumente, die in 18 Kategorien unterteilt sind.

Bereits in der ersten Woche des neuen Jahres hat die US FDA fünf Warning Letters veröffentlicht, die allesamt mit signifikanten Verstößen im Bereich cGMP aufwarten. Nachfolgend eine kurze Zusammenfassung der Inspektionsergebnisse:

Die Swissmedic gibt bekannt, dass neu für die Vergleichbarkeit mit einem Biosimilar für die Hauptstudien auch ein Vergleichspräparat aus den USA akzeptiert wird. Für ergänzende Studien darf ein Vergleichspräparat neuauch aus Kanada stammen.