FDA: Leitlinien zur Risikobewertung substanzbezogener Nitrosamin-Verunreinigungen

Diesen Monat hat die US FDA eine 28-seitige neue Leitlinie zur sofortigen Umsetzung herausgegeben: Recommended Acceptable Intake Limits for Nitrosamine Drug Substance-Related Impurities (NDSRIs). Sie bietet Arzneimittelherstellern und -antragstellern einen Empfehlungsrahmen für eine risikobasierte Sicherheitsbewertung von NDSRIs, die in zugelassenen Arzneimitteln sowie in Arzneimitteln die sich in der Zulassungsphase befinden, enthalten sein könnten. Es werden Methoden zur Vorhersage von Mutagenitäts- und Karzinogenitätsrisiken von NDSRIs und Grenzwerte für die zulässige Aufnahme (AI) beschrieben.

Substanzbezogene Nitrosaminverunreinigungen (NDSRI) wurden in vielen Arzneimitteln festgestellt und könnten auch in Wirkstoffen (APIs) enthalten sein. Seit der Veröffentlichung der Leitlinien für die Industrie zur Kontrolle von Nitrosamin-Verunreinigungen in Humanarzneimitteln hat die FDA-Berichte über NDSRIs erhalten, die strukturelle Ähnlichkeit mit dem jeweiligen Wirkstoff aufweisen und für jeden Wirkstoff einzigartig sind. Aufgrund der chemischen Struktur des Wirkstoffs besteht das Risiko, dass sich NDSRIs in einer beträchtlichen Anzahl von Arzneimitteln bilden. Diese Leitlinien werden sofort umgesetzt, können aber jederzeit kommentiert werden.

Da für NDSRIs häufig keine Daten aus Karzinogenitäts- und Mutagenitätsstudien vorliegen, anhand derer ein AI-Grenzwert bestimmt werden kann, werden strukturelle Merkmale von NDSRIs genutzt, um eine voraussichtliche Einstufung der karzinogenen Potenz und einen entsprechenden empfohlenen AI-Grenzwert zu generieren. Die FDA-Leitlinie führt dazu den Carcinogenic Potency Categorization Approach (CPCA) ein, der auf einer Bewertung der aktivierenden oder deaktivierenden strukturellen Merkmale des Moleküls beruht. Außerdem werden verbesserte Testbedingungen für den Ames-Assay empfohlen.

Gut zu wissen:

Beide Ansätze wurden auch von der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) in der Juli-Revision ihrer Fragen und Antworten zu Nitrosamin-Verunreinigungen empfohlen (wir berichteten). Die Abschnitte und Tabellen zu CPCA in den beiden Dokumenten sind nahezu identisch.

Empfohlener Zeitplan:

• Die FDA fordert die Hersteller auf, die NDSRI-Risiken innerhalb der nächsten drei Monate zu bewerten und ihre Beurteilung als Teil des allgemeinen Risikomanagements bis zum 1. November 2023 abzuschließen.
• Bis zum 1. August 2025 sollten Hersteller und Antragsteller die Drei-Stufen-Strategie zur Risikominderung abschließen.

Quelle:

FDA: Guideline on Acceptabel Intake Limits for NDSRIs