ICH: Leitlinie ICH Q3C(R8) für Restlösungsmittel mit neuen PDEs

Die ICH hat am 22. April 2021 die überarbeitete Version (Step 4) der ICH Q3C(R8) Guideline on Impurities: Guideline for Residual Solvents veröffentlicht.

Neu hinzugekommen sind die Werte der zulässigen Tageshöchstmenge (Permitted Daily Exposure, PDE) für folgende Substanzen: 

• 2-Methyltetrahydrofuran (50 mg/Tag) 
• Cyclopentylmethylether (15 mg/Tag) 
• Tertiärbutylalkohol (35 mg/Tag) 

Die PDE-Werte wurden von der zuständigen Expert Working Group (EWG) erarbeitet. Bereits am 25. März 2020 veröffentlichte die ICH das Dokument zur öffentlichen Kommentierung unter Step 2 (wir berichteten). Die damals vorgeschlagenen Werte wurden nun final übernommen und die Step 4-Version wurde gegenüber dem Entwurfsdokument nicht verändert. Damit kann die Implementation in den ICH-Regionen erfolgen. Dieser unter “Step 5” stattfindende ICH-Prozess schließt die Revision ab. 

Details zur Toxizität: 

• Methyltetrahydrofuran wurde in einer Mutationsstudie mit Bakterien, menschlichen Lymphozyten und Ratten als nicht genotoxisch eingestuft. Zur Karzinogenität liegen keine Daten vor. Eine Reproduktionstoxizität sowie eine Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden nicht festgestellt. Es erfolgte eine Einstufung in die Lösungsmittelklasse 3. 
• Für Cyclopentylmethylether wurde keine Toxizität beim Menschen gefunden. Ebenfalls wurde kein genotoxisches Potenzial festgestellt. Zur Karzinogenität liegen auch hier keine Daten vor. Zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität konnten auf Basis bisheriger Daten keine Aussagen getroffen werden. Es erfolgte eine Einstufung in die Lösungsmittelklasse 2. 
• Für Tertiärbutylalkohol wurde ebenfalls keine Genotoxizität festgestellt. Die Daten zur Karzinogenität lassen keine genauen Aussagen bezüglich der Wirkung auf Menschen zu, während bei Ratten Veränderungen der Nierentubuli festgestellt wurden. Zur Reproduktionstoxizität konnten ebenfalls keine genauen Aussagen getroffen werden, es fanden sich jedoch eine moderate vorübergehende systemische Toxizität bei Ratten. Es erfolgte eine Einstufung in die Lösungsmittelklasse 2. 

In einem Überarbeitungsverfahren sollen nach und nach weitere PDE-Werte ergänzt werden, sobald neue toxikologische Daten für Lösungsmittel bekannt werden.