GMP-News

Es wurde und wird immer wieder spekuliert, wann denn nun endlich die finale Version des Annex 1 zur sterilen Herstellung von Arzneimitteln veröffentlicht wird. Anfang des Monats wurde auch an der Jahreskonferenz der ISPE in Dublin, darüber diskutiert. Aus der Redaktion des GMP-Verlags war Dr. Sabine Paris vor Ort und hat diese Neuigkeiten mitgebracht:

Die EMA hat ein 3-seitiges Dokument mit Fragen und Antworten (Q&A)  über die Vorbereitungsarbeiten veröffentlicht, die die Behörden der EU zur Vorbeugung eines Medikamentenmangels aufgrund des Rückzugs des Vereinigten Königreichs aus der EU leisten.

Zum 22. März 2019 hat die ICH eine revidierte Version der Guideline for Elemental Impurities Q3D (R1) veröffentlicht. Grund für die Revision ist eine Anpassung des PDE-Wertes für Cadmium durch Inhalation.

Eine Woche nach dem überraschenden Rücktritt von FDA-Commissioner Scott Gottlieb wurde Norman E. Sharpless, Leiter des National Cancer Institute (NCI), zum stellvertretenden kommissarischen Leiter der FDA ernannt.

Brexit – und kein Ende in Sicht. In Vorbereitung auf ein „No-Deal-Szenario“ veröffentlichte die britische Arzneimittel- und Gesundheitsprodukt-Regulierungsbehörde (MHRA) am 11. März 2019 sechs weitere neue Leitfäden zu einem „No-Deal-Brexit“ – fünf über den Import und Export von Arzneimitteln und Wirkstoffen sowie einen über pädiatrische Studien.

Wie jedes Jahr hat die FDA eine Liste aller Leitlinien veröffentlicht, die das CDER (Center for Drug Evaluation and Research) für das Jahr 2019 zur Veröffentlichung vorgesehen hat. Die Liste umfasst insgesamt 93 Dokumente, die in 15 Kategorien unterteilt sind.

Wie bereits berichtet, können Zulassungsinhaber (MAHs), die nicht in der Lage sind, ihre Chargenprüfstelle bis zum 29. März 2019 aus dem Vereinigten Königreich in die EU27 zu verlegen, für einen begrenzten Zeitraum die Möglichkeit erhalten, sich auf im Vereinigten Königreich durchgeführte Qualitätskontrollprüfungen zu stützen. Diese Ausnahmeregelung wurde nun offiziell als 31. Frage und Antwort in die „Practical guidance for procedures related to Brexit“ der EMA aufgenommen:

Can I request a delay for transfer of batch control testing to the EU/EEA?

Darüber hinaus stellt die EMA eine 3-seitiges Template zur Verfügung, das für die Einreichung solcher Anträge an die EMA verwendet werden muss.

Die EMA hat am 27. Februar 2019, ein Fragen- und Antworten-Dokument für die praktische Umsetzung der Regulation (EU) 2017/745 für Medizinprodukte (MDR) und der Regulation (EU) 2017/746 für diagnostische In-Vitro-Medizinprodukte (IVDR) herausgegeben.

Der Austritt Großbritanniens aus der EU soll in knapp einem Monat stattfinden. Derzeit kursieren verschiedene Szenarien. Alles zurück auf Start? Auch das ist möglich. Unabhängig davon wird weiter mit Hochdruck daran gearbeitet, zum Zeitpunkt des Brexit einen möglichst harmonischen Übergang zu erreichen. So hat die Europäische Kommission ein Schreiben an den Direktor der EMA (Europäische Arzneimittel-Agentur) und die Leiter der Arzneimittel-Agenturen der EU27 geschickt, um über eine Freistellung von bestimmten Chargenprüfanforderungen für Arzneimittelhersteller, die ihre Chargenprüfungen im Vereinigten Königreich durchführen, zu informieren.

Das schweizerische Heilmittelinstitut Swissmedic hat seit Anfang 2019 damit begonnen, Informationen über die Einhaltung von GMP sowie über die Herstellungserlaubnis für schweizerische Hersteller in die EudraGMDP-Datenbank einzugeben. Dies gilt für alle neuen oder zu erneuernde Herstellungsgenehmigungen und die damit verbundenen GMP-Zertifikate. Für deren Ausstellung werden neue Formulare eingesetzt, die an die von der EMA verwendeten Templates angelehnt sind. Dies soll zukünftig die Ausstellung von Papierversionen, z. B. der GMP-Zertifikate ersetzen.

Die britische MHRA (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency) hat neu eine Website erstellt, auf der alle Leitlinien und Dokumente für einen No-Deal-Brexit gesammelt sind.

Die US FDA hat zwei weiteren europäischen Ländern die Fähigkeit ausgesprochen, GMP-Inspektionen auf ihrem Niveau auszuführen. Am 7. Februar 2019 wurden Polen und Slowenien anerkannt und in das MRA (Mutal Recognition Agreeement) zwischen den USA und der EU aufgenommen. Das EU-FDA "Mutual Recognition Agreement" für GMP-Inspektionen bei Herstellern von Humanarzneimitteln ist seit dem 1. November 2017 in Kraft.

Die EMA hat drei revidierte Brexit-Dokumente für die Industrie veröffentlicht , die jeweils von der Situation ausgehen, dass das Vereinigte Königreich am 30. März 2019 ohne Abkommen zum Drittland wird:

• "Practical guidance for procedures related to Brexit within the framework of the centralised procedure", Revision 3

• "Questions and Answers related to the United Kingdom's withdrawal from the European Union within the framework of the Centralised Procedure", Revision 4

• "Notice to stakeholders on the withdrawal of the United Kingdom", Revision 2.

Die Executive Working Group EWG hat einen Zwischenbericht zum gegenwärtigen Stand ihrer Arbeiten veröffentlicht. Der Schwerpunkt liegt auf der Entwicklung von kurz- und mittelfristig umsetzbaren Lösungsansätzen in Regulierungsfagen. Im Bereich Pharmazeutika und Medizinprodukte werden folgende Ansätze neu verfolgt oder weiterverfolgt:

Der Umzug der europäischen Arzneimittelagentur EMA in das Spark-Gebäude in Amsterdam verläuft nach Plan. Wie die EMA meldet soll der Umzug von London nach Amsterdam bis zum 1. März 2019 abgeschlossen sein. Ab dem 4. März wird die EMA dann offiziell unter neuer Adresse agieren und die EMA-Mitarbeiter werden das neue Domizil in der Woche vom 11. -15. März beziehen.

Zum Jahresbeginn hat die PIC/S ihren Jahresplan 2019 veröffentlicht. Neben diversen organisatorischen Angelegenheiten wird ein neuer Expertenkreis zu Tierarzneimitteln eingerichtet und die Schulung von Inspektoren weiter ausgebaut. Im Bereich Harmonisierung beteiligt sich die PIC/S aktiv an der Revision des EU-GMP-Leitfadens.

Die Europäische Kommission hat im Januar 2019 eine neue Version 13 des Fragen und Antworten-Dokuments zu den geforderten Sicherheitsmerkmalen für Arzneimittel (Safety Features for Medicinal Products for Human Use) veröffentlicht. Es wurden neun Fragen neu aufgenommen und eine Frage überarbeitet.

Das International Council for Harmonisation, ICH, hat sich vom 10. bis 15. November 2018 in Charlotte, USA getroffen. Die stetig steigende Zahl an Mitgliedern (16) und Beobachtern (28) ist mit ein Indiz für die kontinuierliche Weiterentwicklung des ICH zur globalen Initiative. Während der Generalversammlung wurde die iranische Behörde NRA als neues regulatorisches Mitglied willkommen geheißen.

Der International Council for Harmonisation (ICH) hat auf seiner Website das finale Konzeptpapier zu ICH Q14 (Analytical Procedure Development) veröffentlicht. Im Zuge der Erstelllung dieser neuen Leitlinie, wird auch ICH Q2 (Validierung analytischer Verfahren) überarbeitet werden.

Das Management-Komitee des ICH (International Council for Harmonsiation) hat das endgültige Konzeptpapier und den Businessplan für die neue Qualitätsrichtlinie ICH Q13 zu Continuous Manufacturing, der kontinuierlichen Herstellung von Wirkstoffen und Arzneimitteln, gebilligt. Beide Dokumente sind auf der Website des ICH veröffentlicht.

Die US Food and Drug Administration (FDA) hat am 13. Dezember 2018 die finale Version ihrer Leitlinien zur Datenintegrität “Data Integrity and Compliance with Drug CGMP: Questions and Answers” veröffentlicht und ersetzt damit den Entwurf aus dem Jahr 2016.

Wie in einer Pressemitteilung des Europäischen Rats mitgeteilt wird, hat der Rat am 26. November das „Tierarzneimittel-Paket“ mit zwei neuen Verordnungen zu folgenden Bereichen angenommen

• Tierarzneimittel
• Herstellung, Inverkehrbringen und Verwendung von Arzneifuttermitteln

sowie Änderungen an den geltenden Vorschriften zur Festlegung von Verfahren für die Genehmigung und Überwachung von Human- und Tierarzneimitteln und zur Errichtung einer Europäischen Arzneimittel-Agentur.

Am 30. November 2018, hat die PIC/S einen überarbeiteten Entwurf der "Guidance on Good Practices for Data Management and Integrity in Regulated GMP/GDP Environments" (PI 041-1) zur Konsultation für relevante Interessengruppen veröffentlicht.

Das 28-seitige Dokument mit Fragen und Antworten zur Umsetzung der Vorschriften über die Sicherheitsmerkmale von Humanarzneimitteln wurde überarbeitet. Ab sofort ist es in der Version 12 verfügbar. Die Änderungen gegenüber der ersetzten Version betreffen die Fragen 1.20 und 2.21.

Zum 16. und 28. November 2018 hat die US FDA die Namen von fünf weiteren europäischen Mitgliedsstaaten veröffentlicht, denen es die Fähigkeit zuspricht, GMP-Inspektionen nach amerikanischen Standards ausführen zu können. Um es vorweg zu nehmen: Deutschland muss sich weiterhin gedulden

Wie die EMA am 19. November 2018 bekannt gab, darf Valsartan vom indischen Hersteller Mylan Labortories derzeit nicht zur Herstellung Valsartan-haltiger Arzneimittel für die EU eingesetzt werden. Das CEP (Certificate of Suitability) von Mylan wurde vom EDQM (European Directorate for the Quality of Medicines and Healthcare) ausgesetzt, da in einigen Valsartan-Chargen die Verunreinigung N-Nitrodiethylamin (NDEA) gefunden wurde.

Das Wirtschafts- und Handelsabkommen (CETA) zwischen der EU und Kanada beinhaltet unter anderem auch das CETA GMP-Protokoll. In Fortführung des MRA (Mutual Recognition Agreement) von 2003 zwischen der Europäischen Kommission und Health Canada bestätigt dieses Protokoll auch die weitere gegenseitige Anerkennung von GMP-Inspektionen und Chargenzertifizierungen für Human- und Tierarzneimittel.

Die VDI-Gesellschaft Technologies of Life Sciences (, Verein Deutscher Ingenieure, VDI-TLS) hat im Oktober 2018 die neue Publikation "Life Sciences – Trends und Perspektiven" herausgegeben und zum kostenlosen Download bereitgestellt.

Am 15. November 2018 hat die EMA einen Entwurf der "Guideline on the Quality of Water for Pharmaceutical Use" veröffentlicht. Das 10-seitige Dokument wird – als finale Version – die aktuelle "Note for guidance on quality of water for pharmaceutical use" von 2002 und das "CPMP Position Statement on the Quality of Water used in the production of vaccines for parenteral use" ersetzen. Eine Kommentierung ist bis zum 15. Mai 2019 möglich

Die Vorbereitungen rund um den Brexit, den Umzug nach Amsterdam und ein möglichst störungsfreies "Business as usual", das ist das erklärte Ziel der EMA. Per Oktober 2018 hat die EMA Phase 3 des "Brexit Prepardness Plan" erreicht, was ab sofort zu temporären Aussetzungen und einer Reduzierung der Aktivitäten führt.

Zum 1. November 2018, haben die australische Therapeutic Goods Administration (TGA) und Health Canada ihr Abkommen über die gegenseitige Anerkennung (MRA) auf Wirkstoffe (APIs) ausgedehnt.

Das PIC/S-Komitee tagte am 24. und 25. September 2018 in Chicago. An der Sitzung nahmen 38 Behörden sowie eine Reihe von Bewerbern, Vorbewerbern und Partnerorganisationen teil. Gastgeber der Veranstaltung war die US FDA, was die Bemühungen symbolisierte, die Inspektionsansätze und -bewertungen weltweit zu harmonisieren. Das Stichwort "Harmonisierung" und der Einfluss der PIC/S auf dieses Thema wurden von der FDA besonders hervorgehoben.

Vom 9. bis 16. Oktober 2018 fand bereits zum elften Mal die internationale Aktionswoche gegen illegalen Arzneimittelhandel im Internet statt. Insgesamt wurden während der von Interpol geleiteten Operation PANGEA XI, 1209 ausländische Brief- und Paketsendungen mit knapp 100.000 gefälschten und illegalen Arzneimitteln aus dem Verkehr gezogen.

Wie am 25. Oktober 2018 auf der Webseite der ICH bekannt gegeben wurde, steht die Leitlinie ICH Q3C nun in einer revidierten Version 7 zur Verfügung. Die Revision ist auf einen korrigierten PDE-Wert für Ethylenglycol zurückzuführen, gemäß dem korrekten Wert aus der Pharmeuropa, Vol. 9, No. 1, Supplement, April 1997 S36. Zusätzlich wurden drei Begleitdokumente zur Leitlinie veröffentlicht.

Gemäß pharmabiz.com hat die indische Regulierungsbehörde CDSCO mittlerweile eine Entwurfsversion des revidierten Schedule M veröffentlicht. Das Dokument ist allerdings derzeit nur in indischer Sprache zu finden.

Am 4. Oktober hat die britische MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) eine öffentliche Konsultation gestartet, die klären soll, in welcher Weise Verfahren und Rechtsvorschriften angepasst werden müssten, wenn es zu einem „No-Deal-Brexit“ mit der EU kommen sollte. Die Konsultation umfasst „No-Deal-Vorschläge“ für Arzneimittel, klinische Studien und Medizinprodukte.

Am 17. September 2018 hat die US FDA ein neues online Antragsverfahren für cGMP-Bescheinigungen (cGMP Declarations) bekanntgegeben. Diese werden jetzt für Behörden in anderen Ländern ausgestellt, in die US-amerikanische Pharmafirmen exportieren.

Das CDRH (Center for Devices and Radiological Health) der US FDA hat am 3. Oktober 2018 drei neue Listen veröffentlicht, die Entwurfsleitlinien enthalten, die im Jahr 2019

• final verabschiedet werden könnten („A-Liste“),
• die je nach vorhandenen Ressourcen veröffentlicht werden könnten („B-Liste“), oder
• die zur Überarbeitung geplant sind (Retrospektive Review-Liste)
  Dabei handelt es sich um einzelne Dokumente aus den Jahren 1989, 1999 und aus 2009.

Wie bereits Anfang des Jahres berichtet, beabsichtigt das CDRH die Einbindung der ISO 13485:2016 in das entsprechende Qualitätssystem der FDA, sprich den 21 CFR 820. Dies war auch Thema der 12. MedTech Conference, die vom 24.-26.9.2018 in Philadelphia stattfand.

Die Swissmedic gibt auf ihrer Webseite bekannt, dass der Bundesrat das Heilmittelverordnungspaket IV (HMG IV) verabschiedet hat.

Portugal ist neu auf der Liste der anerkannten EU-Mitgliedsstaaten, denen die US FDA die Fähigkeit ausspricht, GMP-Inspektionen gleichwertig durchzuführen.

Die kanadische Regulierungsbehörde Health Canada vermeldet auf ihrer Webseite, dass eine weitere Verunreinigung im Wirkstoff Valsartan gefunden wurde, der von Zhejiang Huahai Pharmaceuticals in China hergestellt wurde. N-Nitrosodiethylamin (NDEA) gehört ebenfalls zu den Nitrosaminen, wie auch das im Sommer gefundene N-Nitrosodimethylamin (NDMA) (wir berichteten). Beide Stoffe werden als wahrscheinlich krebserregend beim Menschen eingestuft.

Die EMA hat auf ihrer Website ein Tracking-Tool veröffentlicht, das den Ablauf des Umzugs nach Amsterdam anhand eines Zeitstrahls aufzeigt. Die Datei wird fortlaufend aktualisiert und zeigt Verzögerungen, problematische Bereiche und auch alle Schritte, die plangemäß ablaufen.

Am 5. September 2018 hat die US FDA ein interessantes 7-seitiges Dokument – Manual of Policies and Procedures, MAPP – veröffentlicht. Es beschreibt, welche Informationen das CDER zur Planung und Priorisierung von Inspektionen heranzieht und wie das dafür eingesetzte Site Selection Model (SSM) funktioniert.

Die US Food and Drug Administration FDA hat im August sechs Hersteller von Arzneimitteln mit einem Einfuhrverbot belegt, die zuvor eine Inspektion durch die US FDA verweigert haben. Test

Die Europäische Arzneimittelagentur EMA und die HMA (Heads of Medicines Agencies, ein 1995 gegründeter Zusammenschluss der nationalen Zulassungsbehörden für Human- und Tierarzneimittel im EWR), haben gemeinsam einen Zwei-Jahres-Plan veröffentlicht, der die Medikamentenverfügbarkeit verbessern und eine Verknappung von Medikamenten möglichst vermeiden soll.

Auch wenn es eher unwahrscheinlich ist, hat die britische Regierung doch einen Plan B in Arbeit für den Fall, dass mit der EU nicht die angestrebte Einigung erreicht werden kann. Das Department for "Exiting the European Union" hat dazu am 23. August 2018 eine Leitlinie veröffentlicht.

Auf europäischer Ebene gab die EMA bekannt, dass nicht nur Valsartan des chinesischen Produzenten Zhejiang Huahai Pharmaceutical mit dem potentiell krebserregenden N-Nitrosodimethylamin (NDMA) verunreinigt ist, sondern dass auch der Wirkstoff des Herstellers Zhejiang Tianyu NDMA enthalten kann. In Deutschland werden deshalb erneut Chargenrückrufe durchgeführt.

Der Fachausschuss „Compounding“ der USP hat Ende Juli 2018 darüber informiert, dass eine Revision des Kapitels USP <797> „Pharmaceutical Compounding – Sterile Compounding” geplant ist. Mit der Veröffentlichung dieser Entwurfsversion geht die Revision in die zweite Runde.

Die EMA berichtet, dass sie spätestens am 1. Oktober in die nächste Phase des Plans zur Aufrechterhaltung der Handlungsfähigkeit (Business Continuity Plan) eintreten wird. Dies wird aufgrund des Umzugs nach Amsterdam im März 2019 notwendig. In der dritten Phase des Plans werden zeitweise Aktivitäten reduziert oder ausgesetzt.