GMP-News

Im Dezember 2019 hat die Internationale Organisation für Standardisierung (International Organization for Standardization, ISO) die revidierte Norm ISO 14971:2019 Application of risk management to medical devices publiziert. Diese Norm wurde nun auch von der US FDA auf die Liste der anerkannten Standards (Recognized Consensus Standards) aufgenommen.

Ende Dezember 2019 hat die EMA das Frage- und Antwortdokument für Zulassungsinhaber aktualisiert, die derzeit ihre Arzneimittel auf das mögliche Vorhandensein von Nitrosaminen überprüfen und gefährdete Produkte testen.

Im Dezember 2019 hat die European Medicines Agency (EMA) ihr vierseitiges Q&A-Dokument zum Abkommen der EU und der USA über die gegenseitige Anerkennung (MRA) von Marktzulassungsanträgen und deren Änderungen überarbeitet.

Am 12. Dezember 2019 wählte der US Senat Dr. Stephen Hahn mit 72 zu 18 Stimmen zum 24. Kommissar der US Food und Drug Administration (FDA). 

Das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) veröffentlichte am 11. November 2019 die offizielle deutsche Übersetzung des EU-GMP-Leitfadens Part IV zu ATMPs (Advanced Therapy Medicinal Products – Arzneimittel für neuartige Therapien).

In den vergangenen Monaten gab es immer wieder Fälle von Nitrosamin-Verunreinigungen in Sartanen (wir berichteten). Als Konsequenz daraus wurden die Sartan-Monographien der Europäischen Pharmakopöe revidiert: Vorübergehend gelten neue strenge Grenzwerte für Verunreinigungen von Sartanen mit Nitrosaminen. Zum 1. Januar 2020 treten die Monographien in Kraft.

Die Europäische Kommission hat am 4. Dezember 2019 acht Dokumente mit technischen Spezifikationen zur eindeutigen Produktidentifikation (unique device identifiers, UDIs) herausgegeben.

Die Europäische Kommission hat am 25. November 2019 das zweite Korrigendum zur EU-Medizinprodukteverordnung (MDR) veröffentlicht. Die Korrekturen betreffen vor allem Medizinprodukte der Klasse I. 

Die ICH (International Council for Harmonisation) tagte vom 16. bis 20. November 2019 in Singapur. Mehr als 450 Teilnehmer nahmen an der Sitzung teil und vierzehn Arbeitsgruppen trafen sich, um ihre Arbeit fortzusetzen.

Ein besonders bemerkenswerter Meilenstein wurde erreicht:

• ICH Q12 Technical and Regulatory Considerations for Pharmaceutical Product Lifecycle Management wurde in Singapur finalisiert und ist nun in Stufe 4 des ICH-Prozesses.

Die Europäische Kommission hat am 18. November 2019 das “Aide-Mémoire for GDP inspection of wholesalers compliance with commission delegated regulation (EU) 2016/161 for safety features” veröffentlicht. In Form einer Checkliste soll das sechsseitige Dokument Großhändler bei der Einhaltung der entsprechenden GDP- Vorschriften zu Sicherheitsmerkmalen unterstützen.

Ende Oktober 2019 hat die WHO eine 28-seitige Entwurfsleitlinie zur Datenintegrität von Arzneimitteln veröffentlicht. Geklärt werden darin grundlegende Aspekte, um verlässliche Daten und Informationen bei der Herstellung und Kontrolle von Arzneimitteln zu gewährleisten. Ein 7-seitiger Anhang liefert zusätzlich Beispiele für die Umsetzung der Anforderungen in der Praxis.

Das Bundeskabinett hat am 6. November 2019 einen Gesetzesentwurf zum Medizinprodukte-Anpassungsgesetz-EU (MPAnpG-EU) veröffentlicht. In Artikel 1 ist das Medizinprodukterecht-Durchführungsgesetz (MPDG) enthalten, welches das bestehende Medizinproduktegesetz (MPG) am 26. Mai 2020 ablösen soll und als Referentenentwurf bereits vorliegt. 

Das Schweizerische Heilmittelinstitut (Swissmedic) arbeitet an einer Anpassung der Anforderungen für Kombinationsprodukte an die neue Medizinprodukteverordnung der EU. Eine Mitteilung dazu wurde am 5. November 2019 auf der Swissmedic-Webseite veröffentlicht.

Am 4. November 2019 hat die ICH auf ihrer Webseite detaillierte Ergebnisse zum Implementierungsstatus der  ICH-Leitlinien in den jeweiligen Mitgliedsländern veröffentlicht. Die Ergebnisse wurden in einem 26-seitigen Bericht zusammengestellt. Interessant ist die daraus entstandene tabellarische Darstellung der Daten mit Suchfunktion.

Die Europäische Kommission hat auf ihrer Website offiziell bekannt gegeben, dass die Einführung der Europäischen Datenbank für Medizinprodukte, EUDAMED, verschoben wird:

Am 22. Oktober 2019 veröffentlichte die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) ein überarbeitetes und aktualisiertes Q&A zur Umsetzung der EU-Medizinprodukte-Verordnung (MDR) und der EU-Verordnung über In-Vitro-Diagnostika (IVDR).

Gemäß Angaben der ICH wurde der PDE-Wert für Ethylenglykol  wieder auf seinen früheren PDE-Wert von 6,2 mg/Tag und einen Konzentrationsgrenzwert von 620 ppm zurückgesetzt. Dieser Wert wurde im Oktober 2018 mit der Version ICH Q3C(R7) auf einen PDE-Wert von 3,1 mg/Tag und einem Konzentrationsgrenzwert von 310 ppm geändert. Dem Prozess ging damals ein Fehlerkorrekturverfahren voraus (wir berichteten).

Am 10. Oktober 2019 gab die Europäische Kommission die erste Benannte Stelle bekannt, welche für die EU-Verordnung über In-Vitro-Diagnostika (IVDR) ernannt wurde. 

Die Aktualisierungen dieses Dokumentes überschlagen sich: Am 25. September 2019 veröffentlichte die Europäische Kommission Version 16 des Dokumentes zu Sicherheitsmerkmalen für Humanarzneimittel. 

Am 19. September gab die Benannte Stelle TÜV SÜD die Zertifizierung des ersten Medizinproduktes der Klasse III nach der neuen EU-Medizinprodukteverordnung (MDR) bekannt.

Am 3. September 2019 kündigte die britische Benannte Stelle BSI den Novartis Concept1 Inhalator als erstes Medizinprodukt an, das nach der neuen EU-Medizinprodukteverordnung (MDR) zertifiziert wurde.

Die US FDA arbeitet weiterhin an der Harmonisierung der Regelung zu Qualitätssystemen 21 CFR 820 und der ISO 13485:2016, der internationalen Norm für das Qualitätsmanagement von Medizinprodukten (wir berichteten).

Das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) hat den Referentenentwurf über das Gesetz zur Anpassung des Medizinprodukterechts an die Verordnung (EU) 2017/745 und die Verordnung (EU) 2017/746 (Medizinprodukte-Anpassungsgesetz-EU ,  MPAnpG-EU) veröffentlicht. Der Entwurf kommt relativ spät, denn bis zum Inkrafttreten der europäischen Medical Device Regualiton (MDR) bleiben nur noch ein paar Monate.

Im Sommer 2018 sorgten produktionsbedingte Verunreinigungen des Blutdrucksenkers Valsartan mit den Nitrosaminen NDMA und NDEA für großes Aufsehen in der Pharmawelt (wir berichteten). Daraufhin erfolgte eine Risikobewertung durch die European Medicines Agency (EMA). Die Ergebnisse finden sich in einem detaillierten Bericht  der EMA vom Februar 2019.

Ein am 28. August 2019 veröffentlichtes Q&A der European Medicines Agency (EMA) klärt, wann Ausnahmen von Chargen-Wiederholungsprüfungen bei importierten Arzneimitteln für neuartige Therapien (ATMPs) zulässig sind. 

Am 20. August 2019 hat die US FDA einen Warning Letter an Ningbo Huize Commodity Co., einen chinesischen Hersteller für OTC-Arzneimittel, veröffentlicht. Im Raum stehen schwerwiegende Verstöße gegen die Gute Herstellungspraxis und in diesem Zusammenhang auch der Manipulation von Daten. Damit wendet sich die FDA nun auch an die breite Öffentlichkeit.

Wie die Europäische Kommission am 20.8.2019 mitteilte, wurde das in Mailand, Italien, beheimatete IMQ Istituto als vierte Benannte Stelle gemäß MDR benannt. Das ist immer noch viel zu wenig, so die Meinung innerhalb der Medizinprodukteindustrie. Die Rufe nach einer Verschiebung des Inkrafttretens des MDR zum 26.5.2020 werden lauter.

Neben dem BSI UK und dem TÜV Süd ist nun die deutsche DEKRA Certification GmbH als dritte Benannte Stelle für die Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) anerkannt.

Wie das das amerikanische Newsportal RAPS ( Regulatory Affairs Professionals Society) meldet, sollen nun auch die USA Besorgnis bezüglich der Umsetzung der neuen europäischen Medizinprodukteverordnung (MDR) und der Verordnung über In-vitro-Diagnostika (IVDR) geäußert haben. Die beiden Verordnungen treten am 26. Mai 2020 in Kraft. Eine entsprechende US-Erklärung vom 24. Juli 2019 an das Komitee für Technische Handelsbarrieren der Welthandelsorganisation (WTO) soll die Bedenken erläutern.

Aus heutiger Sicht wird das Vereinigte Königreich ab dem 1. November 2019 ein Drittland sein. Die Europäische Kommission hat nun in einem Schreiben an die Industrie daran erinnert, dass bis zum 1. Januar 2020 alle Standorte zur Chargenprüfung von England vollständig in die EU27/den EWR transferiert sein müssen. Dies gilt auch für MAHs, die seit März 2019 eine Ausnahmegenehmigung besitzen (wir berichteten) und für die entsprechenden Zulassunganträge.

Die TGA (Australian Therapeutic Goods Administration) hat sich besorgt über einen drohenden Engpass an Benannten Stellen im Rahmen der neuen Medical Device and In Vitro Diagnostics Regulations (MDR/IVDR) in Europa geäußert. Dies geschieht nicht ohne Grund.

Wie die EMA am 12. Juli 2019 mitteilt, ist mit der Slowakei auch der letzte EU-Mitgliedstaat innerhalb des Mutual Recognition Agreements (MRA) von den USA anerkannt worden. 

In England sind importierte Arzneimittel aufgetaucht, die offensichtlich in Italien aus der legalen Lieferkette entfernt bzw. „gestohlen“ wurden, um sie später wieder in den regulären Verkauf einzuschleusen. Damit sind sowohl ein korrekter Transport und auch entsprechende Lagerbedingungen nicht mehr gewährleistet.

Die Medical Device Coordination Group (MDCG) hat am 1. Juli 2019 zwei Begleitdokumente zur Medizinprodukteverordnung (MDR) und zur Verordnung über In-Vitro-Diagnostika (IVDR) veröffentlicht.

Als 27. Mitgliedstaat der EU hat die FDA nun auch Deutschland die Fähigkeit zugesprochen, GMP-Inspektionen auf einem Niveau durchzuführen, das dem der USA entspricht. Damit ist für das Mutual Recognition Agreement zwischen den USA und der EU fast das Ziel erreicht: Bis zum 15. Juli 2019 soll die Anerkennung von alle 28 EU-Staaten durchgeführt sein.

Der Ausschuss für neuartige Therapien (CAT) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat zusammen mit der GMDP Inspectors Working Group und der Blood Products Working Group ein Q&A-Dokument darüber veröffentlicht, wie Unternehmen mit OOS-Chargen von zugelassenen zell- oder gewebebasierten Arzneimitteln für neuartige Therapien (ATMPs) umgehen sollten. Das 2-seitige Dokument dürfte für alle Hersteller, Importeure oder Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen eines ATMPs interessant sein.

Innerhalb der EU wächst die Zahl der Diskussionen über die Herausforderungen der neuen MDR/IVDR-Verordnungen und deren Umsetzung in die Praxis. Damit sehen sich neben den Herstellern von Medizinprodukten auch Benannte Stellen, zuständige Behörden, Großhändler und nicht zuletzt die Europäische Kommission konfrontiert.

Die ICH (International Council for Harmonisation) hat vom 1. bis 6. Juni 2019 in Amsterdam, Niederlande, getagt. 

Erneut wurden bei einem Parallelvertreiber in Großbritannien zwei gefälschte Chargen des Arzneimittels Xarelto® 20 mg des Originalherstellers Bayer AG in polnisch-slowakischer Aufmachung entdeckt.
Xarelto®, mit dem Wirkstoff Rivaroxaban, dient der Vorbeugung von Schlaganfällen und systemischen Embolien sowie der Behandlung von Lungenembolien und Venenthrombosen.

Die US FDA hat zwei weiteren europäischen Ländern die Fähigkeit zugesprochen, GMP-Inspektionen auf ihrem Niveau auszuführen. Am 10. Juni 2019 wurden Luxemburg und die Niederlande anerkannt und in das MRA (Mutual Recognition Agreement) zwischen den USA und der EU aufgenommen.

Am 06. Juni 2019 hat die Europäische Kommission ein Q&A-Dokument veröffentlicht, das die neuen Verpflichtungen der EU-Verordnungen für Medizinprodukte und In-vitro-Diagnostika (MDR/IVDR) für Benannte Stellen klären soll.

Das 8-seitige Dokument wurde von der Medical Device Coordination Group (MDCG) erstellt. Die MDCG besteht aus Vertretern aller Mitgliedstaaten und wird von einem Vertreter der Europäischen Kommission geleitet.

Beantwortet werden insgesamt 20 Fragen zu einer Reihe von MDR/IVDR-Anforderungen in Bezug auf Benannte Stellen. Die Klarstellungen umfassen organisatorische und allgemeine Anforderungen sowie Ressourcenbedarf und Prozessanforderungen.

Das WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations trifft sich jährlich, und seine Berichte (Technical Report Series) enthalten alle angenommenen Leitlinien in Form von Anhängen.

Mit der Veröffentlichung des 53. Technischen Reports Nr. 1019 (TRS) der WHO wurden einige neue sowie überarbeitete Leitlinien final angenommen und zur Anwendung empfohlen.

Der TÜV SÜD Product Service wurde von der Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten (ZLG) als zweite Benannte Stelle für die Medizinprodukteverordnung (MDR) anerkannt.

Im April 2019 trafen sich das PIC/S Committee und das PIC/S Executive Bureau in Genf, Schweiz. An der Sitzung nahmen 45 von 52 PIC/S-Behörden sowie eine Reihe von Bewerbern, Vorbewerbern, assoziierten Partnern und Gästen teil. Hier sind die Themen, die im Bereich GMP behandelt wurden:

Am 14. Mai 2019 bestätigte die Europäische Kommission, dass die Qualität der in der Republik Korea hergestellten Wirkstoffe mit den EU-Standards übereinstimmt. Um ihre Qualität zu gewährleisten, müssen Wirkstoffe, die in Drittländern wie der Republik Korea hergestellt und für den EU-Markt bestimmt sind, in einem EU-äquivalenten Regulierungssystem einschließlich der geforderten Regeln für GMP produziert werden.

Die Europäische Arzneimittelagentur, EMA, hat im März 2019 die 25-seitige finale Version der Leitlinie “Sterilisation von Arzneimitteln, Wirkstoffen, Hilfsstoffen und Primärbehältnissen” veröffentlicht. Die Guideline wird zum 1. Oktober 2019 in Kraft treten.

Die Europäische Kommission hat zu Beginn des Monats Version 14 des Q&A-Dokuments zu den geforderten Sicherheitsmerkmalen für Arzneimittel (Safety Features for Medicinal Products for Human Use) veröffentlicht. Das Dokument stellt eine Ergänzung zur Fälschungsschutzrichtlinie 2011/62/EU und der delegierten Verordnung (EU) 2016/161 dar.

Die US FDA hat zwei weiteren europäischen Ländern die Fähigkeit ausgesprochen, GMP-Inspektionen auf ihrem Niveau auszuführen. Am 29. April 2019 wurden Bulgarien und Zypern anerkannt und in das MRA (Mutual Recognition Agreement) zwischen den USA und der EU aufgenommen. Das EU-FDA MRA für GMP-Inspektionen bei Herstellern von Humanarzneimitteln ist seit dem 1. November 2017 in Kraft.

Es herrscht Rechtsunsicherheit, was das InstA (Institutionelles Abkommen) zwischen der Schweiz und der EU betrifft. Dies hat direkte Auswirkungen auf die ganze Medizintechnikbranche in der Schweiz, denn damit ist auch eine Aktualisierung des MRA (Mutual Recognition Agreement) Schweiz/EU nicht sichergestellt. Gelten die Drittlandanforderungen der MDR vielleicht bald für die Schweiz? Und gilt es sich darauf vorzubereiten?

Es wurde und wird immer wieder spekuliert, wann denn nun endlich die finale Version des Annex 1 zur sterilen Herstellung von Arzneimitteln veröffentlicht wird. Anfang des Monats wurde auch an der Jahreskonferenz der ISPE in Dublin, darüber diskutiert. Aus der Redaktion des GMP-Verlags war Dr. Sabine Paris vor Ort und hat diese Neuigkeiten mitgebracht: