GMP-News

Gemäß Angaben der ICH wurde der PDE-Wert für Ethylenglykol  wieder auf seinen früheren PDE-Wert von 6,2 mg/Tag und einen Konzentrationsgrenzwert von 620 ppm zurückgesetzt. Dieser Wert wurde im Oktober 2018 mit der Version ICH Q3C(R7) auf einen PDE-Wert von 3,1 mg/Tag und einem Konzentrationsgrenzwert von 310 ppm geändert. Dem Prozess ging damals ein Fehlerkorrekturverfahren voraus (wir berichteten).

Am 10. Oktober 2019 gab die Europäische Kommission die erste Benannte Stelle bekannt, welche für die EU-Verordnung über In-Vitro-Diagnostika (IVDR) ernannt wurde. 

Die Aktualisierungen dieses Dokumentes überschlagen sich: Am 25. September 2019 veröffentlichte die Europäische Kommission Version 16 des Dokumentes zu Sicherheitsmerkmalen für Humanarzneimittel. 

Am 19. September gab die Benannte Stelle TÜV SÜD die Zertifizierung des ersten Medizinproduktes der Klasse III nach der neuen EU-Medizinprodukteverordnung (MDR) bekannt.

Am 3. September 2019 kündigte die britische Benannte Stelle BSI den Novartis Concept1 Inhalator als erstes Medizinprodukt an, das nach der neuen EU-Medizinprodukteverordnung (MDR) zertifiziert wurde.

Die US FDA arbeitet weiterhin an der Harmonisierung der Regelung zu Qualitätssystemen 21 CFR 820 und der ISO 13485:2016, der internationalen Norm für das Qualitätsmanagement von Medizinprodukten (wir berichteten).

Das Bundesministerium für Gesundheit (BMG) hat den Referentenentwurf über das Gesetz zur Anpassung des Medizinprodukterechts an die Verordnung (EU) 2017/745 und die Verordnung (EU) 2017/746 (Medizinprodukte-Anpassungsgesetz-EU ,  MPAnpG-EU) veröffentlicht. Der Entwurf kommt relativ spät, denn bis zum Inkrafttreten der europäischen Medical Device Regualiton (MDR) bleiben nur noch ein paar Monate.

Im Sommer 2018 sorgten produktionsbedingte Verunreinigungen des Blutdrucksenkers Valsartan mit den Nitrosaminen NDMA und NDEA für großes Aufsehen in der Pharmawelt (wir berichteten). Daraufhin erfolgte eine Risikobewertung durch die European Medicines Agency (EMA). Die Ergebnisse finden sich in einem detaillierten Bericht  der EMA vom Februar 2019.

Ein am 28. August 2019 veröffentlichtes Q&A der European Medicines Agency (EMA) klärt, wann Ausnahmen von Chargen-Wiederholungsprüfungen bei importierten Arzneimitteln für neuartige Therapien (ATMPs) zulässig sind. 

Am 20. August 2019 hat die US FDA einen Warning Letter an Ningbo Huize Commodity Co., einen chinesischen Hersteller für OTC-Arzneimittel, veröffentlicht. Im Raum stehen schwerwiegende Verstöße gegen die Gute Herstellungspraxis und in diesem Zusammenhang auch der Manipulation von Daten. Damit wendet sich die FDA nun auch an die breite Öffentlichkeit.

Wie die Europäische Kommission am 20.8.2019 mitteilte, wurde das in Mailand, Italien, beheimatete IMQ Istituto als vierte Benannte Stelle gemäß MDR benannt. Das ist immer noch viel zu wenig, so die Meinung innerhalb der Medizinprodukteindustrie. Die Rufe nach einer Verschiebung des Inkrafttretens des MDR zum 26.5.2020 werden lauter.

Neben dem BSI UK und dem TÜV Süd ist nun die deutsche DEKRA Certification GmbH als dritte Benannte Stelle für die Verordnung (EU) 2017/745 (MDR) anerkannt.

Wie das das amerikanische Newsportal RAPS ( Regulatory Affairs Professionals Society) meldet, sollen nun auch die USA Besorgnis bezüglich der Umsetzung der neuen europäischen Medizinprodukteverordnung (MDR) und der Verordnung über In-vitro-Diagnostika (IVDR) geäußert haben. Die beiden Verordnungen treten am 26. Mai 2020 in Kraft. Eine entsprechende US-Erklärung vom 24. Juli 2019 an das Komitee für Technische Handelsbarrieren der Welthandelsorganisation (WTO) soll die Bedenken erläutern.

Aus heutiger Sicht wird das Vereinigte Königreich ab dem 1. November 2019 ein Drittland sein. Die Europäische Kommission hat nun in einem Schreiben an die Industrie daran erinnert, dass bis zum 1. Januar 2020 alle Standorte zur Chargenprüfung von England vollständig in die EU27/den EWR transferiert sein müssen. Dies gilt auch für MAHs, die seit März 2019 eine Ausnahmegenehmigung besitzen (wir berichteten) und für die entsprechenden Zulassunganträge.

Die TGA (Australian Therapeutic Goods Administration) hat sich besorgt über einen drohenden Engpass an Benannten Stellen im Rahmen der neuen Medical Device and In Vitro Diagnostics Regulations (MDR/IVDR) in Europa geäußert. Dies geschieht nicht ohne Grund.

Wie die EMA am 12. Juli 2019 mitteilt, ist mit der Slowakei auch der letzte EU-Mitgliedstaat innerhalb des Mutual Recognition Agreements (MRA) von den USA anerkannt worden. 

In England sind importierte Arzneimittel aufgetaucht, die offensichtlich in Italien aus der legalen Lieferkette entfernt bzw. „gestohlen“ wurden, um sie später wieder in den regulären Verkauf einzuschleusen. Damit sind sowohl ein korrekter Transport und auch entsprechende Lagerbedingungen nicht mehr gewährleistet.

Die Medical Device Coordination Group (MDCG) hat am 1. Juli 2019 zwei Begleitdokumente zur Medizinprodukteverordnung (MDR) und zur Verordnung über In-Vitro-Diagnostika (IVDR) veröffentlicht.

Als 27. Mitgliedstaat der EU hat die FDA nun auch Deutschland die Fähigkeit zugesprochen, GMP-Inspektionen auf einem Niveau durchzuführen, das dem der USA entspricht. Damit ist für das Mutual Recognition Agreement zwischen den USA und der EU fast das Ziel erreicht: Bis zum 15. Juli 2019 soll die Anerkennung von alle 28 EU-Staaten durchgeführt sein.

Der Ausschuss für neuartige Therapien (CAT) der Europäischen Arzneimittel-Agentur (EMA) hat zusammen mit der GMDP Inspectors Working Group und der Blood Products Working Group ein Q&A-Dokument darüber veröffentlicht, wie Unternehmen mit OOS-Chargen von zugelassenen zell- oder gewebebasierten Arzneimitteln für neuartige Therapien (ATMPs) umgehen sollten. Das 2-seitige Dokument dürfte für alle Hersteller, Importeure oder Inhaber der Genehmigung für das Inverkehrbringen eines ATMPs interessant sein.

Innerhalb der EU wächst die Zahl der Diskussionen über die Herausforderungen der neuen MDR/IVDR-Verordnungen und deren Umsetzung in die Praxis. Damit sehen sich neben den Herstellern von Medizinprodukten auch Benannte Stellen, zuständige Behörden, Großhändler und nicht zuletzt die Europäische Kommission konfrontiert.

Die ICH (International Council for Harmonisation) hat vom 1. bis 6. Juni 2019 in Amsterdam, Niederlande, getagt. 

Erneut wurden bei einem Parallelvertreiber in Großbritannien zwei gefälschte Chargen des Arzneimittels Xarelto® 20 mg des Originalherstellers Bayer AG in polnisch-slowakischer Aufmachung entdeckt.
Xarelto®, mit dem Wirkstoff Rivaroxaban, dient der Vorbeugung von Schlaganfällen und systemischen Embolien sowie der Behandlung von Lungenembolien und Venenthrombosen.

Die US FDA hat zwei weiteren europäischen Ländern die Fähigkeit zugesprochen, GMP-Inspektionen auf ihrem Niveau auszuführen. Am 10. Juni 2019 wurden Luxemburg und die Niederlande anerkannt und in das MRA (Mutual Recognition Agreement) zwischen den USA und der EU aufgenommen.

Am 06. Juni 2019 hat die Europäische Kommission ein Q&A-Dokument veröffentlicht, das die neuen Verpflichtungen der EU-Verordnungen für Medizinprodukte und In-vitro-Diagnostika (MDR/IVDR) für Benannte Stellen klären soll.

Das 8-seitige Dokument wurde von der Medical Device Coordination Group (MDCG) erstellt. Die MDCG besteht aus Vertretern aller Mitgliedstaaten und wird von einem Vertreter der Europäischen Kommission geleitet.

Beantwortet werden insgesamt 20 Fragen zu einer Reihe von MDR/IVDR-Anforderungen in Bezug auf Benannte Stellen. Die Klarstellungen umfassen organisatorische und allgemeine Anforderungen sowie Ressourcenbedarf und Prozessanforderungen.

Das WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations trifft sich jährlich, und seine Berichte (Technical Report Series) enthalten alle angenommenen Leitlinien in Form von Anhängen.

Mit der Veröffentlichung des 53. Technischen Reports Nr. 1019 (TRS) der WHO wurden einige neue sowie überarbeitete Leitlinien final angenommen und zur Anwendung empfohlen.

Der TÜV SÜD Product Service wurde von der Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten (ZLG) als zweite Benannte Stelle für die Medizinprodukteverordnung (MDR) anerkannt.

Im April 2019 trafen sich das PIC/S Committee und das PIC/S Executive Bureau in Genf, Schweiz. An der Sitzung nahmen 45 von 52 PIC/S-Behörden sowie eine Reihe von Bewerbern, Vorbewerbern, assoziierten Partnern und Gästen teil. Hier sind die Themen, die im Bereich GMP behandelt wurden:

Am 14. Mai 2019 bestätigte die Europäische Kommission, dass die Qualität der in der Republik Korea hergestellten Wirkstoffe mit den EU-Standards übereinstimmt. Um ihre Qualität zu gewährleisten, müssen Wirkstoffe, die in Drittländern wie der Republik Korea hergestellt und für den EU-Markt bestimmt sind, in einem EU-äquivalenten Regulierungssystem einschließlich der geforderten Regeln für GMP produziert werden.

Die Europäische Arzneimittelagentur, EMA, hat im März 2019 die 25-seitige finale Version der Leitlinie “Sterilisation von Arzneimitteln, Wirkstoffen, Hilfsstoffen und Primärbehältnissen” veröffentlicht. Die Guideline wird zum 1. Oktober 2019 in Kraft treten.

Die Europäische Kommission hat zu Beginn des Monats Version 14 des Q&A-Dokuments zu den geforderten Sicherheitsmerkmalen für Arzneimittel (Safety Features for Medicinal Products for Human Use) veröffentlicht. Das Dokument stellt eine Ergänzung zur Fälschungsschutzrichtlinie 2011/62/EU und der delegierten Verordnung (EU) 2016/161 dar.

Die US FDA hat zwei weiteren europäischen Ländern die Fähigkeit ausgesprochen, GMP-Inspektionen auf ihrem Niveau auszuführen. Am 29. April 2019 wurden Bulgarien und Zypern anerkannt und in das MRA (Mutual Recognition Agreement) zwischen den USA und der EU aufgenommen. Das EU-FDA MRA für GMP-Inspektionen bei Herstellern von Humanarzneimitteln ist seit dem 1. November 2017 in Kraft.

Es herrscht Rechtsunsicherheit, was das InstA (Institutionelles Abkommen) zwischen der Schweiz und der EU betrifft. Dies hat direkte Auswirkungen auf die ganze Medizintechnikbranche in der Schweiz, denn damit ist auch eine Aktualisierung des MRA (Mutual Recognition Agreement) Schweiz/EU nicht sichergestellt. Gelten die Drittlandanforderungen der MDR vielleicht bald für die Schweiz? Und gilt es sich darauf vorzubereiten?

Es wurde und wird immer wieder spekuliert, wann denn nun endlich die finale Version des Annex 1 zur sterilen Herstellung von Arzneimitteln veröffentlicht wird. Anfang des Monats wurde auch an der Jahreskonferenz der ISPE in Dublin, darüber diskutiert. Aus der Redaktion des GMP-Verlags war Dr. Sabine Paris vor Ort und hat diese Neuigkeiten mitgebracht:

Die EMA hat ein 3-seitiges Dokument mit Fragen und Antworten (Q&A)  über die Vorbereitungsarbeiten veröffentlicht, die die Behörden der EU zur Vorbeugung eines Medikamentenmangels aufgrund des Rückzugs des Vereinigten Königreichs aus der EU leisten.

Zum 22. März 2019 hat die ICH eine revidierte Version der Guideline for Elemental Impurities Q3D (R1) veröffentlicht. Grund für die Revision ist eine Anpassung des PDE-Wertes für Cadmium durch Inhalation.

Eine Woche nach dem überraschenden Rücktritt von FDA-Commissioner Scott Gottlieb wurde Norman E. Sharpless, Leiter des National Cancer Institute (NCI), zum stellvertretenden kommissarischen Leiter der FDA ernannt.

Brexit – und kein Ende in Sicht. In Vorbereitung auf ein „No-Deal-Szenario“ veröffentlichte die britische Arzneimittel- und Gesundheitsprodukt-Regulierungsbehörde (MHRA) am 11. März 2019 sechs weitere neue Leitfäden zu einem „No-Deal-Brexit“ – fünf über den Import und Export von Arzneimitteln und Wirkstoffen sowie einen über pädiatrische Studien.

Wie jedes Jahr hat die FDA eine Liste aller Leitlinien veröffentlicht, die das CDER (Center for Drug Evaluation and Research) für das Jahr 2019 zur Veröffentlichung vorgesehen hat. Die Liste umfasst insgesamt 93 Dokumente, die in 15 Kategorien unterteilt sind.

Wie bereits berichtet, können Zulassungsinhaber (MAHs), die nicht in der Lage sind, ihre Chargenprüfstelle bis zum 29. März 2019 aus dem Vereinigten Königreich in die EU27 zu verlegen, für einen begrenzten Zeitraum die Möglichkeit erhalten, sich auf im Vereinigten Königreich durchgeführte Qualitätskontrollprüfungen zu stützen. Diese Ausnahmeregelung wurde nun offiziell als 31. Frage und Antwort in die „Practical guidance for procedures related to Brexit“ der EMA aufgenommen:

Can I request a delay for transfer of batch control testing to the EU/EEA?

Darüber hinaus stellt die EMA eine 3-seitiges Template zur Verfügung, das für die Einreichung solcher Anträge an die EMA verwendet werden muss.

Die EMA hat am 27. Februar 2019, ein Fragen- und Antworten-Dokument für die praktische Umsetzung der Regulation (EU) 2017/745 für Medizinprodukte (MDR) und der Regulation (EU) 2017/746 für diagnostische In-Vitro-Medizinprodukte (IVDR) herausgegeben.

Der Austritt Großbritanniens aus der EU soll in knapp einem Monat stattfinden. Derzeit kursieren verschiedene Szenarien. Alles zurück auf Start? Auch das ist möglich. Unabhängig davon wird weiter mit Hochdruck daran gearbeitet, zum Zeitpunkt des Brexit einen möglichst harmonischen Übergang zu erreichen. So hat die Europäische Kommission ein Schreiben an den Direktor der EMA (Europäische Arzneimittel-Agentur) und die Leiter der Arzneimittel-Agenturen der EU27 geschickt, um über eine Freistellung von bestimmten Chargenprüfanforderungen für Arzneimittelhersteller, die ihre Chargenprüfungen im Vereinigten Königreich durchführen, zu informieren.

Das schweizerische Heilmittelinstitut Swissmedic hat seit Anfang 2019 damit begonnen, Informationen über die Einhaltung von GMP sowie über die Herstellungserlaubnis für schweizerische Hersteller in die EudraGMDP-Datenbank einzugeben. Dies gilt für alle neuen oder zu erneuernde Herstellungsgenehmigungen und die damit verbundenen GMP-Zertifikate. Für deren Ausstellung werden neue Formulare eingesetzt, die an die von der EMA verwendeten Templates angelehnt sind. Dies soll zukünftig die Ausstellung von Papierversionen, z. B. der GMP-Zertifikate ersetzen.

Die britische MHRA (Medicines and Healthcare Products Regulatory Agency) hat neu eine Website erstellt, auf der alle Leitlinien und Dokumente für einen No-Deal-Brexit gesammelt sind.

Die US FDA hat zwei weiteren europäischen Ländern die Fähigkeit ausgesprochen, GMP-Inspektionen auf ihrem Niveau auszuführen. Am 7. Februar 2019 wurden Polen und Slowenien anerkannt und in das MRA (Mutal Recognition Agreeement) zwischen den USA und der EU aufgenommen. Das EU-FDA "Mutual Recognition Agreement" für GMP-Inspektionen bei Herstellern von Humanarzneimitteln ist seit dem 1. November 2017 in Kraft.

Die EMA hat drei revidierte Brexit-Dokumente für die Industrie veröffentlicht , die jeweils von der Situation ausgehen, dass das Vereinigte Königreich am 30. März 2019 ohne Abkommen zum Drittland wird:

• "Practical guidance for procedures related to Brexit within the framework of the centralised procedure", Revision 3

• "Questions and Answers related to the United Kingdom's withdrawal from the European Union within the framework of the Centralised Procedure", Revision 4

• "Notice to stakeholders on the withdrawal of the United Kingdom", Revision 2.

Die Executive Working Group EWG hat einen Zwischenbericht zum gegenwärtigen Stand ihrer Arbeiten veröffentlicht. Der Schwerpunkt liegt auf der Entwicklung von kurz- und mittelfristig umsetzbaren Lösungsansätzen in Regulierungsfagen. Im Bereich Pharmazeutika und Medizinprodukte werden folgende Ansätze neu verfolgt oder weiterverfolgt:

Der Umzug der europäischen Arzneimittelagentur EMA in das Spark-Gebäude in Amsterdam verläuft nach Plan. Wie die EMA meldet soll der Umzug von London nach Amsterdam bis zum 1. März 2019 abgeschlossen sein. Ab dem 4. März wird die EMA dann offiziell unter neuer Adresse agieren und die EMA-Mitarbeiter werden das neue Domizil in der Woche vom 11. -15. März beziehen.

Zum Jahresbeginn hat die PIC/S ihren Jahresplan 2019 veröffentlicht. Neben diversen organisatorischen Angelegenheiten wird ein neuer Expertenkreis zu Tierarzneimitteln eingerichtet und die Schulung von Inspektoren weiter ausgebaut. Im Bereich Harmonisierung beteiligt sich die PIC/S aktiv an der Revision des EU-GMP-Leitfadens.

Die Europäische Kommission hat im Januar 2019 eine neue Version 13 des Fragen und Antworten-Dokuments zu den geforderten Sicherheitsmerkmalen für Arzneimittel (Safety Features for Medicinal Products for Human Use) veröffentlicht. Es wurden neun Fragen neu aufgenommen und eine Frage überarbeitet.