GMP-News

Die brasilianische Behörde für Gesundheitsüberwachung, ANVISA, warnt vor gefälschten Arzneimitteln, deren Import umgehend verboten wurde.
Dies gab die Swissmedic, welche direkt von der ANVISA informiert wurde, am 23. September 2020 bekannt.

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) der EMA bekräftigte am 18. September 2020 seine Empfehlung, alle ranitidinhaltigen Arzneimittel in der EU aufgrund des Vorhandenseins geringer Mengen der Verunreinigung N-Nitrosodimethylamin (NDMA) auszusetzen. Dies folgt aus der erneuten Prüfung des Gutachtens des CHMP vom April 2020, die von einem der Unternehmen, die Ranitidin-Arzneimittel vermarkten, gefordert worden war.

Am 12. August 2020 wurde die neue europäische Norm EN 17141:2020 veröffentlicht. Sie ersetzt zukünftig die DIN EN ISO 14698 (Teil 1 und 2) von 2003, die nicht mehr dem neuesten Stand der Technik entspricht.

Das Schweizerische Heilmittelinstitut, die Swissmedic, wird laut einer Mitteilung vom 1. September 2020 GMP- und GDP-Inspektionen ab sofort wieder regelmäßig vor Ort durchführen. Dabei müssen weiterhin Schutzvorkehrungen wie Abstandsregelungen und Hygienemaßnahmen eingehalten und Infektionen nachverfolgt werden.

Wie können Hersteller von Arzneimitteln und Wirkstoffen Nitrosamin-Verunreinigungen in pharmazeutischen Produkten erkennen und verhindern und wodurch können diese Verunreinigungen überhaupt entstehen? Diese Fragen beschäftigen seit rund zwei Jahren weltweit die Regulierungsbehörden und natürlich die betroffene Pharmabranche. Antworten liefert neu die 24-seitige Leitlinie Control of Nitrosamine Impurities in Human Drugs, die die US FDA am 1. September 2020 veröffentlicht hat.

Die britische MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) hat am 1. September 2020 zahlreiche Leitlinien veröffentlicht, die erläutern, wie Arzneimittel, Wirkstoffe, Medizinprodukte oder auch klinische Studien nach Ablauf der Brexit-Übergangsfrist ab dem 1. Januar 2021 reguliert werden sollen.

Die Europäische Kommission hat am 12. August 2020 die Version 18 des Q&A zu Sicherheitsmerkmalen für Arzneimittel veröffentlicht. Das mittlerweile auf 34 Seiten gewachsene Dokument erfuhr somit die zweite Aktualisierung in diesem Jahr (wir berichteten).
Neu sind die Fragen 4.6, 5.12, 5.13 und 6.9, die im Folgenden kurz zusammengefasst sind: 

Die US FDA hat am 19. August 2020 eine zwölfseitige Leitlinie für die Pharmaindustrie in Form eines Q&As herausgegeben, die sich speziell mit Fragen rund um die Themenbereiche 

• Herstellung 
• Anforderungen an die Lieferkette 
• Inspektionen 
• ausstehende Zulassungsanträge und 
• Änderungen in Herstellungsbetrieben für bereits zugelassene Arzneimittel 

während COVID-19 befasst. 

Die britische MHRA (Medicines and Healthcare products Regulatory Agency) hat auf ihrem Inspectorate Blog die Umsetzung der Anforderungen zu HBELs und der Vermeidung von Kreuzkontaminationen in gemeinsam genutzten Anlagen kritisch beleuchtet. Was sind die Erwartungen, die es zu erfüllen gilt und welche Schwachstellen sind bei den jüngsten Inspektionen aufgefallen? 

Antworten zu den Erwartungen finden sich, gemäß dem MHRA Inspectorate Blog, in den beiden PIC/S-Dokumenten 

• PI 052-1 Aide Mémoire und dem dazugehörigen 

• PI 053-1 HBEL Q&A.

Die WHO hat drei neue Leitlinien-Entwürfe veröffentlicht, die derzeit zur Kommentierung zur Verfügung stehen. Im September 2020 sollen alle Kommentare konsolidiert und geprüft werden. Die Dokumente werden dann zur Diskussion vorbereitet. Eine Präsentation soll bei der 55. virtuellen Zusammenkunft der ECSPP (WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations) vom 12. bis 16. Oktober 2020 stattfinden.

Nachdem die US FDA bereits im Mai die schrittweise Wiederaufnahme von Überwachungsinspektionen vor Ort ankündigte (wir berichteten), geht nun auch die MHRA diesen Weg. In der kurzen Guidance for industry on MHRA’s expectations for return to UK on-site inspections vom 11. August 2020 wird das Vorgehen dargelegt.

Die EMA (European Medicines Agency) hat zum 27. Juli 2020 Änderungen am europäischen „Joint Audit Programme, JAP“, vorgenommen. Diese Anpassungen ermöglichen Regulierungsbehörden aus Drittländern mit bestehendem EU-MRA (Mutual Recognition Agreement) eine Beteiligung als Co-Auditoren an Audits der Arzneimittelüberwachungsbehörden von EU-Mitgliedstaaten im Rahmen des JAP.

Kurz nach der Publikation des EMA-Gutachten zu Nitrosamin-Verunreinigungen von Arzneimitteln (wir berichteten), wurde am 6. August 2020 ein 15-seitiges Q&A für Zulassungsinhaber und Antragsteller veröffentlicht. 

Es ersetzt das im September 2019 erschienene Dokument “Information on nitrosamines for marketing authorisation holders” EMA/428592/2019, das zurückgezogen wurde. 

Am 22. Juli 2020 fand eine konstituierende Sitzung des neuen BfArM-Beirats zur Bewertung der Versorgungsgrundlage mit Arzneimitteln statt, in der erneut das Thema Liefer- und Versorgungsengpässe angesprochen wurde. Gemäß dem Kurzprotokoll der Sitzung wurde der Beirat dazu aufgerufen, eine Zusammenstellung besonders relevanter Wirkstoffe zu erarbeiten, die perspektivisch wieder in der EU produziert werden sollten, um die EU unabhängiger von anderen Wirtschaftsräumen zu machen.

Am 20. Juli 2020 hat die EMA die finale 10-seitige Guideline on the quality of water for pharmaceutical use veröffentlicht. 
Das Datum des Inkrafttretens wird der 1. Februar 2021 sein. 

Der Ausschuss für Humanarzneimittel (Committee for Medicinal Products for Human Use, CHMP) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hat einen finalen Bericht zu Nitrosamin-Verunreinigungen veröffentlicht.

Der Schweizerische Bundesrat hat am 1. Juli 2020 die revidierte Medizinprodukteverordnung (MepV) sowie die neue Verordnung über klinische Versuche für Medizinprodukte (KlinV-Mep) verabschiedet.

Das französische Unternehmen GMED mit Sitz in Paris wurde am 8. Juli 2020 zur 15. Benannten Stelle gemäß der neuen Medizinprodukteverordnung (MDR) ernannt. 

Der Verwaltungsrat der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) wählte die irische Pharmazeutin Emer Cooke am 25. Juni 2020 aus einer Kandidatenliste der Europäischen Kommission zur neuen Geschäftsführerin der EMA.

Die EMA und das koreanische Ministerium für Lebensmittel- und Arzneimittelsicherheit (MFDS) haben eine Vereinbarung unterzeichnet, die es ermöglicht vertrauliche Informationen über Medikamente zur Behandlung, Diagnose oder Prävention von COVID-19 auszutauschen.

Am 1. Juli 2020 wurde die dritte Fassung  des Q&As on regulatory expectations for medicinal products for human use during the COVID-19 pandemic veröffentlicht. Von ursprünglich 7 auf mittlerweile 23 Seiten gewachsen, soll das Q&A den Pharmaunternehmen als Leitfaden zum aktuellen Stand des regulatorischen Rahmens während der COVID-19-Pandemie dienen.

Am 23. Juni 2020 veröffentlichte das European medicines regulatory network das Ergebnis der gesammelten Erfahrungen mit Nitrosaminen in sartanhaltigen Arzneimitteln. Der Bericht enthält auch Empfehlungen, die dazu beitragen sollen, das Risiko von Verunreinigungen in Arzneimitteln zu verringern und sicherzustellen, dass die Arzneimittelbehörden besser auf Fälle unerwarteter Verunreinigungen vorbereitet sind. Der Bericht trägt den Titel "Lessons learnt from presence of N-nitrosamine impurities in sartan medicines ".

Wie die TÜV Süd Product Service GmbH am 17. Juni 2020 bekannt gab, hat die Zentralstelle der Länder für Gesundheitsschutz bei Arzneimitteln und Medizinprodukten (ZLG) das Unternehmen als vierte Benannte Stelle nach der Verordnung über In-vitro-Diagnostika (IVDR) anerkannt.

Im Mai 2020 hat die WHO folgende drei Entwürfe zur Kommentierung veröffentlicht: 

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und wichtige Einheiten des Deutschen Instituts für Medizinische Dokumentation und Information (DIMDI) wurden zu einer Behörde zusammengeführt.

Zum 1. Juni 2020 hat die PIC/S die beiden folgenden Dokumente verabschiedet: 

• PI 052-1 Aide Memoire Inspection of Health Based Exposure Limit (HBEL) Assessments and Use in Quality Risk Management 
• PI 053-1 Questions and Answers on Implementation of Risk-based Prevention of Cross-Contamination in Production and ‘Guideline on Setting Health-Based Exposure Limits for Use in Risk Identification in the Manufacture of Different Medicinal Products in Shared Facilities’ 

Die Europäische Kommission hat am 3. Juni 2020 ein Konzept zur sicheren und erschwinglichen Versorgung Europas mit Arzneimitteln veröffentlicht. 
Die Initiative Pharmaceutical Strategy - Timely patient access to affordable medicines soll unter anderem auch Innovationen in der Pharmaindustrie fördern.

Das WHO Expert Committee on Specifications for Pharmaceutical Preparations trifft sich einmal jährlich. Die im Anschluss veröffentlichten technischen Berichte (Technical Report Series) enthalten alle angenommenen Leitlinien in Form von Anhängen.

Das Q&A-Dokument wurde am 26. Mai 2020 in einer zweiten revidierten Fassung veröffentlicht. Ein neuer Fragenblock (Unterpunkt 6) mit sechs Fragen und Antworten behandelt die zusätzliche vorübergehende Flexibilität im GMP/GDP-Bereich. 

Als Vertreterin der Medizinproduktebranche der Schweiz hat die Swiss Medtech am 15. Mai 2020 eine Wegleitung für den Fall veröffentlicht, dass dem Institutionellen Abkommen (InstA, Rahmenabkommen) zwischen der Schweiz und der EU nicht zugestimmt wird.

Das schwedische Unternehmen Intertek gab am 15. Mai 2020 bekannt, dass die Intertek Medical Notified Body AB (IMNB) zur 14. Benannten Stelle nach der EU-Verordnung über Medizinprodukte 2017/745 (MDR) ernannt wurde.

Die US FDA plant mit den Centers for Disease Control and Prevention (CDC) eine schrittweise Wiederaufnahme von Überwachungsinspektionen vor Ort. 

Die Europäische Kommission hat am 15. Mai 2020 bekannt gegeben, dass der vorgesehene Zeitrahmen für die Konsultation zum neuen Anhang 21 Importation of Medicinal Products bis zum 20. August 2020 verlängert wird.

Wie die EMA am 30. April 2020 bekannt gab, sollen alle Ranitidin-Präparate in der EU vorerst vom Markt genommen werden. 

Das Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) hat in einem Bescheid vom 4. Mai 2020 das Ruhen der Zulassungen für folgende Kombinationen aus Olmesartan und Hydrochlorothiazid von Heumann angeordnet:

Die Europäische Kommission hat am 30. April 2020 bekannt gegeben, dass der vorgesehene Zeitrahmen für die zweite Konsultation zum Anhang 1 Manufacture of Sterile Products bis zum 20. Juli 2020 verlängert wird.

Die Co-ordination Group for Mutual Recognition and Decentralised Procedures – Human (CMDh) der EMA hat ein Q&A für den praktischen Umgang mit Prozessen zur gegenseitigen Anerkennung von Zulassungen während der COVID-19-Krise veröffentlicht.

Um den gegenwärtigen außergewöhnlichen Umständen zu begegnen, hat sich die britische Regulierungsbehörde MHRA für eine vorübergehende regulatorische Flexibilität im Bereich GMP ausgesprochen. Die MHRA erachtet diesen Schritt als notwendig, um derzeit den Versorgungsbedarf mit Arzneimitteln in Großbritannien zu decken. Dazu wurden im Vorfeld bereits die GDP-Vorgaben für Großhändler gelockert und auch der Ermessensspielraum für QPs erweitert.

Das Europäische Parlament stimmte am 17. April 2020 mit 693 zu einer Stimme und zwei Enthaltungen dafür, das Inkrafttreten der EU-Verordnung über Medizinprodukte (MDR) um ein Jahr – auf den 26. Mai 2021 – zu verschieben. 

Cannabisarzneimittel in Form von Blüten oder Dronabinol können in Deutschland seit dem 10. März 2017 bei Patientinnen und Patienten mit schwerwiegenden Erkrankungen auf Kosten der gesetzlichen Krankenversicherungen (GKV) eingesetzt werden. Bisher erfolgt die Versorgung durch Importe, der Anbau in Deutschland wird gerade erst aufgebaut. 

Wie passt sich die Schweiz an die EU an bei der Umsetzung von MDR, IVDR und ICH Q12?
 

Die Europäische Kommission, die EMA und das Europäische Netzwerk der Arzneimittelzulassungsbehörden haben ein 7-seitiges Q&A verfasst, das den Pharmaunternehmen als Leitfaden für flexible Anpassungen des regulatorischen Rahmens während der COVID-19-Pandemie dienen soll. Die EMA hat in diesem Zusammenhang eine Task Force eingerichtet, die schnell und koordinierte regulatorische Maßnahmen ergreifen kann.

Die Medical Device Coordination Group (MDCG) hat am 8. April 2020 eine fünfseitige Leitlinie zur Durchführung von Audits durch Benannte Stellen veröffentlicht, die während der COVID-19-Pandemie gelten soll. 

Der ICH Q3C(R8)-Entwurf zu Impurities: Guideline for Residual Solvents hat Phase 2b des ICH-Prozesses erreicht und tritt somit in die Konsultationsstufe ein.

Der Leitlinienentwurf enthält die vorgeschlagenen Werte der zulässigen täglichen Exposition (PDE) für

• 2-Methyltetrahydrofuran (vorgeschlagen wird ein PDE-Wert von 50 mg/Tag und eine Einstufung in Lösungsmittel der Klasse 3)
• Cyclopentyl-Methylether (vorgeschlagen wird ein PDE von 15 mg/Tag und eine Einstufung in Lösungsmittel der Klasse 2)
• Tertiärer Butylalkohol (vorgeschlagen wird ein PDE-Wert von 35 mg/Tag und eine Einstufung in Lösungsmittel der Klasse 2).

Am 26. Mai 2020 sollte es soweit sein: Die Verordnung über Medizinprodukte (MDR) der Europäischen Kommission würde eigentlich in Kraft treten. Aufgrund der Coronakrise bringt die Europäische Kommission nun einen Antrag auf Verschiebung des Termins ein.

Die Europäische Kommission hat am 20. März 2020 eine 4-seitige Entwurfsversion des neuen Annex 21 Importation of medicinal products veröffentlicht. Zusätzlich zu den Hauptkapiteln und Anhängen des EU-GMP-Leitfadens ist es notwendig geworden, spezielle Leitlinien für die Tätigkeit des Arzneimittelimports festzulegen.

Die EMA (European Medicines Agency) gibt bekannt, dass die Frist für die Abgabe einer Risikobewertung für alle Humanarzneimittel, bei denen die Gefahr einer Nitrosaminbildung oder - (Kreuz)kontamination besteht, bis zum 1. Oktober 2020 verlängert wird. Diese Ankündigung erfolgte unmittelbar vor dem ursprünglichen Abgabetermin, dem 26. März 2020. Alle betroffenen Unternehmen erhalten somit mehr Zeit, ihre Herstellungsprozesse zu überprüfen, um so die geforderte Risikobewertung vornehmen zu können. 

Die Europäische Kommission hat am 9. März 2020 Version 17 des Q&As zu Sicherheitsmerkmalen für Arzneimittel veröffentlicht. Das Dokument wird fortlaufend aktualisiert (wir berichteten).

Die australische Therapeutic Goods Administration (TGA) hat bis auf weiteres alle ausländischen GMP-Inspektionen und QMS (Quality Management System)-Audits ausgesetzt.

Die US-amerikanische FDA hatte bereits am 10. März 2020 angekündigt, die meisten ausländischen Inspektionen ab sofort auf April zu verschieben. Nun werden auch inländische Inspektionen, die der routinemäßigen Überwachung dienen, zurückgefahren.