GMP-News

Mitte November wurde im Zuge der Generalversammlung des International Council for Harmonisation (ICH) die Leitlinie ICH Q13 on “Continuous Manufacturing of Drug Substances and Drug Products (Stufe 4) final verabschiedet. Mit der Verabschiedung innerhalb der ICH-Organisation gelten die Leitlinien als harmonisiert und repräsentieren damit den aktuellen Stand von Wissenschaft und Technik. Ein Konzeptpapier für die Guideline wurde erstmals im November 2018 vorgelegt.

Mit der Veröffentlichung der Delegierten Verordnung 2022/2239 hat die Europäische Kommission die überarbeiteten und geänderten Kennzeichnungsanforderungen für nicht zugelassene Prüf- und Hilfspräparate im Europäischen Amtsblatt veröffentlicht. Damit entfällt die Notwendigkeit das Ablaufdatum auf der Primärverpackung von nicht zugelassenen Prüfpräparaten, für die im Laufe der Zeit neue Daten zu Stabilität und Haltbarkeit vorliegen, nachträglich mit einem neuen Verfallsdatum zu kennzeichnen. Durch den Erlass dieser Verordnung, wird eine Anpassung der EU Clinical Trial Regulation (CTR) möglich.

Der Anhang 1 des EU-GMP-Leitfadens ist das maßgebliche Dokument für die sterile und aseptische Herstellung. Die Fachredaktion des GMP-Verlags hat ihn übersetzt.

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Das Access Consortium ist eine Gemeinschaftsinitiative von gleichgesinnten, mittelgrossen Regulierungsbehörden aus Australien, Kanada, Singapur, der Schweiz und dem Vereinigten Königreich.

Am 16. November 2022 hat die Europäische Arzneimittelagentur EMA ein Konzeptpapier zur geplanten Revision des Annex 11 „Computerised Systems“ veröffentlicht. Der Grund: Das bestehende Dokument des EU-GMP-Leitfadens stammt aus dem Jahr 2011 und entspricht in verschiedenen Bereichen nicht mehr dem Stand der Technik oder berücksichtigt zunehmend wichtige neue Technologien für den GMP-Bereich noch gar nicht, so die EMA.

Am 8. November 2022 veröffentlichte die britische Regulierungsbehörde für Arzneimittel und Gesundheitsprodukte (MHRA) einen Blog-Beitrag, in dem sie die Wiederaufnahme von internationalen Vor-Ort-Inspektionen ankündigte.

In diesem Zusammenhang wichtig zu wissen: Die Gültigkeit der von der MHRA ausgestellten GMP-Zertifikate wird bis Ende 2023 verlängert!

Am 25. Oktober 2022 hat die britische Arzneimittelbehörde MHRA bekannt gegeben, dass die Einführung der künftigen britischen Medizinprodukte-Regulierung um zwölf Monate verschoben wird. Das angestrebte Datum für die Einführung der neuen und eigenständigen Gesetzgebung ist nun für Juli 2024 vorgesehen.

Die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) beantwortet in der Guidance on good manufacturing practice and good distribution practice: Questions and answers häufig gestellte GMP/GDP-Fragen, die in der Arbeitsgruppe der GMP/GDP-Inspektor*innen besprochen wurden. Das Dokument wird fortlaufend überarbeitet, so auch im Oktober 2022. Die Antworten bieten zusätzliche Erläuterung zum EU-GMP und GDP-Leitfaden.

Am 10. Oktober 2022 hat die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) eine überarbeitete Version 12 ihres Q&A-Dokuments zu Nitrosaminen für Zulassungsinhaber veröffentlicht. Die Überarbeitung umfasst eine Aktualisierung der Q&A 10 zu den Grenzwerten von Nitrosaminen in Arzneimitteln und führt eine neue Q&A 21 zur Vorgehensweise bei der Kontrolle von Nitrosaminen ein, für die noch keine toxikologischen Daten vorliegen und ein Grenzwert für die tägliche Aufnahme (acceptable intake, AI) erst noch ermittelt werden muss.

Am 08. Oktober 2022 hat die australische Therapeutic Goods Administration (TGA), den Leitlinienentwurf ‘Boundary and combination products - medicines, medical devices, and biologicals’ veröffentlicht. Die bestehenden Vorgaben stammen ursprünglich aus dem Jahr 2005. Seither haben sich erhebliche Änderungen in der Regulierung von therapeutischen Produkten ergeben.

Am 10. Oktober 2022 hat die EMA ein 24-seitiges Dokument zum Rahmenkonzept für die Datenqualität (DQ) veröffentlicht, das bis zum 18. November 2022 zur Konsultation offen steht. Da das Thema Datenqualität und Datenbewertung insgesamt für die Regulierung von Arzneimitteln immer wichtiger wird, ist ein Datenqualitätsrahmen für die EU-Regulierung von Arzneimitteln eine logische Konsequenz, um einen einheitlichen Ansatz zu schaffen. Die Fülle von Daten, die die Digitalisierung mit sich bringt, eröffnet neue Möglichkeiten, aber auch immer komplexere Datenlandschaften.

Am 11. Oktober 2022 hat die ICH die revidierte Leitlinie Q5A(R2) viral safety evaluation of biotechnology products derived from cell lines of human or animal origin in Stufe 2 veröffentlicht.

Diese Leitlinie behandelt die Prüfung und Bewertung der Virussicherheit von Biotechnologieprodukten und erläutert, welche Daten in den Antragsunterlagen für das Inverkehrbringen und die Registrierung für diese Produkte vorgelegt werden sollten.

Am 30. September 2022 teilte die MHRA mit, dass die Anwendung des Entscheidungsverfahrens der Europäischen Kommission (ECDRP) um weitere 12 Monate bis zum 31. Dezember 2023 verlängert worden ist. Das Verfahren ermöglicht es einem Unternehmen, ein Produkt, das von der EMA zugelassen wurde, direkt bei der MHRA einzureichen. Die MHRA kann so eine Zulassung mit einer vereinfachten Prüfung erteilen, die sich auf die Entscheidung der EMA stützt.

DEKRA Certification UK Ltd ist die erste Organisation nach dem Brexit, die den neuen Benennungsprozess abgeschlossen hat, den jeder potenzielle Bewerber durchlaufen muss, um für die Zertifizierung von Medizinprodukten im Vereinigten Königreich zugelassen zu werden. Das Unternehmen ist somit für die Durchführung von Bewertungen für allgemeine Medizinprodukte (bekannt als Teil-II-Zertifizierung) benannt und schließt sich den drei derzeit im Vereinigten Königreich benannten Stellen BSI Assurance UK Ltd, SGS United Kingdom Ltd und UL International (UK) Ltd an. Diese drei Unternehmen wurden noch vor dem Brexit benannt.

Die United States Pharmacopeia (USP) hat einen Entwurf für eine Monographie zu Cannabisblüten im Herbal Medicines Compendium (HMC), einer international verwendeten Referenz für Laborqualitätsstandards, zur Kommentierung veröffentlicht.

Die Europäische Arzneimittel Agentur (EMA) plant die Erstellung klarer Qualitätsleitlinien für die Herstellung von synthetischen Peptiden und Oligonukleotiden. In dieser Woche veröffentlichte die EMA neue Konzeptpapiere, in denen die derzeitigen Anforderungen an die Prüfung von Verunreinigungen, die Spezifikationen und die Kontrolle von DNA-reaktiven Chemikalien erläutert werden, die synthetische Peptide und Oligonukleotide entweder teilweise oder vollständig nicht berücksichtigen.

Der überarbeitete Anhang 1 des PIC/S-GMP-Leitfadens für die Herstellung steriler Produkte ist nun ebenfalls veröffentlicht und wird am 25. August 2023 in Kraft treten, mit Ausnahme von Punkt 8.123, der am 25. August 2024 in Kraft treten wird. Das Datum des Inkrafttretens stimmt mit dem des überarbeiteten EU-Anhangs 1 überein, der mit dem PIC/S-Anhang 1 identisch ist (mit einigen sehr geringen redaktionellen Unterschieden).

Die europäische Borderline and Classification Working Group (BCWG), eine Untergruppe der Medical Device Coordination Group, hat ein Handbuch erstellt, das Hilfestellung zur Abgrenzung und Klassifizierung von Medizinprodukten im Sinne der neuen Vorschriften MDR und IVDR gibt. Die BCWG hat das Dokument entwickelt, um eine harmonisierte Auslegung der Vorschriften in den EU-Mitgliedstaaten zu unterstützen .

Die japanische Agentur für Arzneimittel und Medizinprodukte (PMDA) hat die englische Übersetzung des Dokuments über Ferninspektionen, Procedure for Remote Inspection as a Part of Compliance Inspection on Drugs and Regenerative Medical Products, überarbeitet. Das Dokument beschreibt das spezifische Verfahren für eine Ferninspektion und damit, wie notwendigen Unterlagen für eine Fernprüfung durch die PMDA organisiert, vorbereitet und weitergegeben werden können (wir berichteten).

Am 24. August 2022 veröffentlichte die EMA (European Medicines Agency) eine 72-seitige Übersicht über die Kommentare, die als Feedback zum Entwurf von ICH Q2 Validation of analytical procedures eingegangen sind, sowie eine 54-seitige PDF-Datei der Kommentare zum Entwurf von ICH Q14 Analytical procedure development. Der Umfang der Dokumente zeigt die große Anzahl der eingereichten Kommentare.

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Die lang erwartete finale Version des neuen EU-Annex 1 "Manufacture of Sterile Medicinal Products" wurde am 25. August 2022 veröffentlicht. Die Frist für das Inkrafttreten ist der 25. August 2023. In Bezug auf Abschnitt 8.123 zu Gefriertrocknung und Produkttransfer beträgt die Frist für das Inkrafttreten zwei Jahre und wird somit zum 25. August 2024 verbindlich:

Eines ist sicher: Die FDA wird auch in Zukunft Ferninspektionen zur Unterstützung von Inspektionen vor Ort durchführen. Dies erklärten FDA-Kommissar Robert Califf und seine Stellvertreterin für regulatorische Angelegenheiten, Judith McMeekin, in einer Ende Juli veröffentlichten Erklärung.

Der Annex 21 sowie Interpretationen für die Praxis sind jetzt Bestandteile des Wissensportals GMP:KnowHow Pharmalogistik (GDP). Das Portal hilft Ihnen wesentlich dabei, sich im Regularien-Dschungel für die pharmazeutische und medizinische Lieferkette zurechtzufinden und sich an die Vorgaben zu halten.

Der Ausschuss für Humanarzneimitel (CHMP) und die CMDh (Koordinierungsgruppe für Verfahren der gegenseitigen Anerkennung und dezentralen Verfahren) der EMA haben die Frist für die Einreichung von Änderungsanträgen unter Stufe 3: "Änderung der Genehmigung für das Inverkehrbringen von chemischen Arzneimitteln" vom 26. September 2022 auf den 1. Oktober 2023 verlängert.

Vom 23. - 30. Juni 2022 hat Interpol zum 15. Mal die weltweit koordinierte Aktion PANGEA gegen den illegalen Onlinehandel mit Arzneimitteln durchgeführt. Von gefälschten COVID-19 Tests bis hin zu Doping- oder Betäubungsmitteln, war die Palette an illegalen Sendungen breit gestreut.

Die EMA hat am 26. Juli 2022 ein Konzeptpapier veröffentlicht, das den Prozess für die Revision der Leitlinie zur Chemie von Wirkstoffen „Guideline on the chemistry of active substances“ ins Rollen bringt. Das Dokument stammt aus dem Jahr 2016 und berücksichtigt nicht die Nitrosamin-Problematik, die sich in den letzten Jahren entwickelt hat.

Das EDQM informierte darüber, dass die 11. Ausgabe des Europäischen Arzneibuchs (Ph. Eur.) jetzt verfügbar sei. Halter eines Certificate of Suitability of Monographs of the European Pharmacopoeia (CEP) für monographierte Wirkstoffe werden gebeten, ihre Anträge entsprechend den überarbeiteten Monographien zu aktualisieren, die am 1. Januar 2023 in Kraft treten werden, und den Hinweisen des EDQM zu folgen.

Zum dritten Mal in Folge aktualisiert die Europäische Kommission das Q&A zu Nitrosamin-Verunreinigungen (wir berichteten). Die nun 35 Seiten starke Version 10 wurde am 23. Juni 2022 veröffentlicht. Die Fragen 5, 10 und 14 sind überarbeitet. Was ist neu?

Im Juni 2022 veröffentlichte die Europäische Kommission das Dokument mit Fragen und Antworten zu den Sicherheitsmerkmalen von Humanarzneimitteln in der Version 20 und fügte eine neue Frage zur Überprüfung der Echtheit eines Arzneimittels hinzu.

Die neu hinzugefügte Frage 5.14 „Ist es erlaubt, die Echtheit der UI zu überprüfen, wenn das Produkt nicht in physischem Besitz ist?" wird mit „Ja, aber nur als zusätzliche Kontrolle zu Artikel 20 der Delegierten Verordnung (EU) 2016/161 der Kommission" beantwortet.

Die Europäische Kommission hat am 4. Juli 2022 die Durchführungsverordnung (EU) 2022/1107 veröffentlicht, um gemeinsame Spezifikationen für bestimmte als hochriskant geltende In-vitro-Diagnostika der Klasse D festzulegen. Diese relevanten harmonisierten Normen waren teilweise bereits in der aufgehobenen Richtlinie 98/97/EG eingeführt worden. Nun wurden die Spezifikationen aktualisiert und dem Stand der Technik angepasst.

Die International Coalition of Medicines Regulatory Authorities (ICMRA) kündigt zwei Pilotprojekte zur Zusammenarbeit der Industrie mit den Behörden an. Das eine Pilotprogramm konzentriert sich auf die gemeinsame Bewertung von CMC-Dossiers und Post-Approval Changes (PAC), das andere auf gemeinsame hybride Inspektionen.

Die FDA hat den Entwurf eines Leitfadens veröffentlicht, der einen Rahmen für Methoden, Designs und Kontrollen zur Verhinderung von Kreuzkontaminationen bei antibakteriellen Nicht-Penicillin-Beta-Lactam-Arzneimitteln und -Wirkstoffen skizziert und eine Aktualisierung eines Leitfadens aus dem Jahr 2013 mit demselben Titel darstellt (Non-Penicillin Beta-Lactam Drugs: A CGMP Framework for Preventing Cross-Contamination; Draft Guidance for Industry; Availability).

Das Pharmaceutical Inspection Cooperation Scheme (PIC/S) hat den Arbeitsplan 2022 mit allen geplanten Maßnahmen für dieses Jahr veröffentlicht. Die PIC/S plant nicht nur die Wiederaufnahme der Bewertungen für die Beitrittsanträge, sondern auch die Überarbeitung und den Entwurf neuer GMP/GDP-Leitlinien.

Die Europäische Arzneimittelagentur (EMA) hat mit Datum vom 20. Mai 2022 eine überarbeitete Version 9 ihres Q&As zu Nitrosaminen für Zulassungsinhaber veröffentlicht.

Gleichzeitig mit der Anwendung der IVDR in der EU ist in der Schweiz zum 26. Mai 2022 die neue Verordnung zu In-vitro-Diagnostika, IvDV, in Kraft getreten. Damit gelten für die Schweiz seit 2001 erstmals die „Drittstaatenregeln“ für IVDs, wie bereits seit einem Jahr für alle anderen Medizinprodukte (wir berichteten). Ab demselben Zeitpunkt werden klinische Versuche mit In-vitro-Diagnostika in der Verordnung über klinische Versuche mit Medizinprodukten (KlinV-Mep) geregelt und nicht mehr in der Verordnung über klinische Versuche (KlinV).

Am 12. Mai 2022 veröffentlichte die EMA die finale Leitlinie zur Qualität von pflanzlichen Arzneimitteln/traditionellen pflanzlichen Arzneimitteln. Der Ausschuss für pflanzliche Arzneimittel (Committee on Herbal Medicinal Products, HMPC) der Europäischen Arzneimittelagentur (EMA) hatte ursprünglich 2015 mit der Überarbeitung der Leitlinie begonnen.

Nach einer einjährigen Aufschubzeit ist die europäische In Vitro Diagnostic Medical Devices Regulation (IVDR) am 26. Mai 2022 endgültig in Kraft getreten und folgt damit der Medical Device Regulation (MDR), die seit einem Jahr in Kraft ist.

Die US-FDA hat ihre 16-Jahre-alte Leitlinie zur Untersuchung von Out-of-Specification-Testergebnissen (OOS) in der pharmazeutischen Herstellung überarbeitet. Das Dokument umfasst alle notwendigen Schritte, die im Falle von OOS-Testergebnissen unternommen werden müssen. Dazu gehören auch die Verantwortlichkeiten des Analytikers und des Laborleiters sowie zusätzliche Prüfschritte und eine abschließende Bewertung aller Ergebnisse.

Die Leitlinie zu elementaren Verunreinigungen ICH Q3D (R2) hat Schritt 4 des ICH-Prozesses erreicht und wird nun an die Mitgliedsstaaten zur Umsetzung weitergeleitet. Die Überarbeitung (R2) konzentrierte sich auf

• die Festlegung von Grenzwerten für elementare Verunreinigungen über den dermalen Expositionsweg, zusammengefasst in einem neuen Anhang 5 Grenzwerte für elementare Verunreinigungen über den kutanen und transkutanen Expositionsweg
• und Fehlerkorrekturen der PDEs für Silber (oral), Gold (oral, parenteral und inhalativ) und Nickel (inhalativ) in den Anhängen 2 und 3.

Die EMA hat am 11. Mai 2022 ein vierseitiges Konsultationsdokument in Form eines Q&As veröffentlicht, das die physische Anwesenheit und den persönlichen Standort einer sachkundigen Person im Fall von Fernfreigaben von Chargen behandelt.
Die vergangene Covid-Pandemie hat gezeigt, dass die Aufgaben einer sachkundigen Person an die aktuelle Situation angepasst werden müssen, um ähnlich wie bei Ferninspektionen auch Fernzertifizierungen zu ermöglichen.
Eine kurze öffentliche Konsultationsphase ist bis zum 13. Juni 2022 offen.

Am 26. Mai 2022 wird die europäische IVD-Verordnung (EU) 2017/746 (In vitro Device Regulation) in Kraft treten. Damit einher gehen verschiedene Übergangsfristen und Vorgaben, die von der MDCG (Medical Device Coordination Group) in einer neuen Leitlinie zusammengefasst und erläutert wurden. Die 17-seitige Guidance on significant changes regarding the transitional provision under Article 110(3) of the IVDR richtet sich an die Hersteller, die bisher die Anforderungen der Direktive 98/79/EC erfüllen und ihre in-vitro Diagnostika auch während der Übergangsfristen weiter gemäß dieser auf den Markt bringen können.

Die European Medicines Agency (EMA) hat die Anhänge zur Durchführung von GCP-Inspektionen aktualisiert. Die erstmals in 2007 veröffentlichten Anhänge umfassen eine Reihe von sieben Dokumenten.

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Die japanische PMDA (Pharmaceuticals and Medical Devices Agency) hat Ende letzten Jahres Änderungen an ihren Grundsätzen für globale klinische Studien publiziert. Dieses überarbeitete Dokument wurde Ende April 2022 in englischer Sprache veröffentlicht.

Zentral zugelassene Arzneimittel, die in einem Europäischen Mitgliedstaat in Verkehr gebracht werden, können unter demselben Namen in jedem anderen Mitgliedstaat durch einen vom Zulassungsinhaber unabhängigen Händler vertrieben werden. Dieser Prozess des Parallelvertriebs wird von der EMA überwacht.

Die EMA hat Ende April die Kommentare zum Entwurf der ICH Q9 (R1)-Leitlinie zu Qualitätsrisikomanagement vom Dezember 2021 veröffentlicht. Das Dokument beinhaltet Prinzipien und Beispiele für Methoden des Qualitätsrisikomanagements. Auf 56 Seiten sind zahlreiche Kommentare von Organisationen wie der PDA, EFPIA und vielen anderen zu finden. Nachfolgend einige Auszüge:

Am 19. April 2022 hat die EMA den jährlichen Bericht der Arbeitsgruppe der GMP/GDP-Inspektoren für das Jahr 2021 veröffentlicht. Sowohl der Brexit als auch die sich anschließende COVID-Pandemie hatten dazu geführt, dass in den letzten drei Jahren keine Berichte herausgegeben wurden. Die EMA hatte stattdessen einen Business Continuity Plan (BCP) veröffentlicht, dem in erster Linie eine Priorisierung von Aufgaben zu Grunde lag.